戲說端粒

by 網友：特爾蒙迪

戲說端粒 01

延壽與速死的一個悖論 : 端粒和人類壽命有何聯係

2009 年度諾貝爾生理學或醫學獎的揭曉，讓中國人知道了三位美國科學家的名 字：伊麗莎白 · 布萊克本、卡蘿爾 · 格雷德和傑克 · 紹斯塔克，同時也讓中國人知道了 “ 端粒 ” 和 “ 端粒酶 ” 這兩個看似高深莫測的生理學名詞。 “ 端粒 ” 和 “ 端粒酶 ” 之所以引起人們關注，是因為，據頒獎者的評價，它們的發現，不僅為人類治療癌症提供了新思路，更有可能讓人類長生不老的夢想成真。

那麽，端粒和端粒酶到底是個什麽東西？它們又是怎樣控製人類的生命進程的？本屆獲獎者發現的端粒酶與端粒之間的關係意義在哪裏？

“ 端粒 ” 其實就是人的壽命鍾

2009 年 10 月 5 日，伊麗莎白 · 布萊克本、卡蘿爾 · 格雷德和傑克 · 紹斯塔克三位美國科學家一起獲得了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。關於他們獲獎的原因，頒獎詞中這樣描述： “ 他們解決了生物學的一個重大問題：在細胞分裂時，染色體如何完整地自我複製以及染色體如何受到保護以免於退化。這三位諾貝爾獎獲得者已經向我們展示，解決辦法存在於染色體末端 —— 端粒，以及形成端粒的酶 —— 端粒酶。 ”

端粒和端粒酶，這兩個詞對普通人來說非常陌生，但北京大學醫學部的童坦君院士告訴記者，實際上，在醫學界，這兩個詞語並不新鮮。

1938 年 9 月，在美國馬薩諸塞州法爾茅斯鎮的伍茲霍爾海洋生物學實驗室，著名遺傳學家穆勒發表了一個名為《染色體重置》的講演。在講演中，穆勒提出，末端基因一定具有某種特殊的功能，即可以對染色體的末端起到封閉的作用。從某種意義上講，如果染色體不被這樣封閉，染色體就不會持續存在。為了區別於其他的基因，穆勒第一次采用了 Telomere( 端粒 ) 這個詞。

“Telomere 的字麵意思是末端的部分，翻譯成中文，就成了 ‘ 端粒 ’ 。也有人翻譯成 ‘ 染色體端區 ’ ，後一個翻譯可能更易於普通人理解。 ” 為了說清端粒，童坦君院士還打了幾個形象的比方， “ 有人把端粒比喻成鞋帶兩頭的塑料套子，有了它，鞋帶頭子就不會被磨損；也有人把端粒比喻成染色體頭上的一頂高帽子，起到保護染色體的作用。 ”

端粒究竟是怎樣保護我們的染色體的呢？

端粒磨損盡了人也就死了

在生物的細胞核中，有一種易被堿性染料染色的線狀物質，它們被稱為 “ 染色體 ” 。正常人的體細胞有 23 對染色體，染色體攜帶著遺傳信息，它們對人類生命具有重要意義。生命的形成發育和成長，就在於細胞的不斷分裂。

“ 細胞的分裂是個奇妙的過程，每一個新細胞都會完整地將染色體攜帶的遺傳信息複製過來。這個複製的過程，就是人類漸漸長大的過程。當然，一個人的生長，不 可能永無止境進行下去。 ” 江蘇省人民醫院老年內科的丁國憲主任告訴記者， “ 早在四十年前，細胞學家海弗列克 (Hayflick) 就發現，每一種細胞都有一定的壽命，它們在分裂到一定代數後，就停止分裂，趨於死亡。人的生長也就停止，死亡到來。 ”

細胞之所以停止分裂，就是和端粒的磨損有關。

諾獎得主伊麗莎白 · 布萊克本和卡蘿爾 · 格雷德在她們的名著《端粒》一書中，曾介紹過對一些特殊人群的端粒的研究。科學家對患有早衰綜合征的兒童的成纖維細 胞進行體外培養後發現，其端粒長度與正常的相比，明顯變短，這與細胞的複製能力降低相一致。另一種遺傳疾病 —— 唐氏綜合征，已被認定為早老樣綜合征，通過 對唐氏綜合征患者外周血淋巴細胞的檢測，科學家發現，其端粒的磨損程度是同齡正常人的三倍之多。

對這些病症以及其他加速衰老病例的深入研究，證明人的衰老，的確和端粒的磨損有著密切的關係。

因此，當人類從胎兒到兒童，再到成年老去，在外表和器官老去的同時，掌管生命長度的端粒，也在不知不覺中耗盡。

人體器官衰老的速度為什麽不一樣 ?

丁國憲主任告訴記者， 2000 年前後，他也曾經帶領學生做過有關端粒的實驗。類似的實驗，國內的其他大學和研究機構也做過。

北京大學醫學部的童坦君院士和他的同事們，就通過實驗和其他人的研究，得出了這樣的結論， “ 正常人二倍體成纖維細胞在體外培養是隨代數的增加，細胞中的端 粒以一定的速率縮短， DNA 每複製一次，端粒就縮短一段。 ” 童院士是國內比較早進行端粒和端粒酶研究的學者，他告訴發現周刊記者，人體的其他細胞，例如血 細胞與皮膚細胞端粒長度也隨著年齡的增加而縮短。例如，每增加一歲，中國人外周血淋巴細胞端粒長度平均縮短 35bp( 堿基對，它常被用來衡量 DNA 和 RNA 的長度 ) 。

伊麗莎白 · 布萊克本和卡蘿爾 · 格雷德在她們的著作中也提到，人體的細胞一般有大約 10000bp ，總的看來，對於處在複製狀態的體細胞而言，其端粒丟失的速度在體外平均為 30-200bp/ 次細胞群分裂，在體內約為 10-50bp/ 年。當端粒被磨損耗盡時，染色體失去了保護傘，細胞也就死了。 “ 不同的細 胞，端粒縮短的速率不盡相同。這也能很好地解釋，為什麽人體的各個器官衰老的速度會有差別。 ”

當然，端粒與染色體之間的關係也意味著，如果在細胞分裂的過程中，端粒能夠得到保護並被及時修複，維持原來的長度，染色體就永遠充滿活力，而人就能永遠活下去。

這個夢想有可能實現嗎？怎樣才能修複受損的端粒呢？

端粒酶可以讓端粒 “ 堅固耐磨 ”

科學家在研究中發現，細胞中存在一種特殊的逆轉錄酶 —— 端粒酶。端粒酶是一種核糖核蛋白，它是以 RNA 為模板合成 DNA 的酶。端粒酶的存在，能夠修補 DNA 複製的缺陷，讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗，使得細胞分裂的次數增加。因此，細胞中的端粒酶越活躍，端粒的長度就越能維持。今年諾貝爾生理學或醫 學獎的得主，正是因為在研究端粒和端粒酶方麵有突出的貢獻。

科學家的發現，似乎為人類的醫學研究指明了一個方向：如果讓細胞中的端粒酶永遠保持活力，人類長生不老的夢想就有可能實現！

不過目前，這個夢想還停留在理論的基礎上。這是為什麽呢？

丁國憲主任告訴記者， “ 因為科學家同時還發現，隻有在造血幹細胞和生殖細胞，這些必須不斷分裂克隆的永生細胞之中，端粒酶才呈陽性，非常活躍；當細胞分化 成熟後，必須負責身體中各種不同組織的需求，各司其職，於是，端粒酶的活性就會漸漸地消失。也就是說，在正常的人體細胞中，是測不到端粒酶活性的。 ”

如果在人體的細胞中加入端粒酶，並讓它保持活力，能否實現長壽呢？科學家已經做過這種實驗，結果細胞的生命比原來長了將近一半。科學家因此認為，人類體細胞引入端粒酶的確有望能延年益壽。

不過需要指出的是，近年來陸續有研究發現，端粒和染色體等雖然與細胞老化有關，進而影響衰老，但並非唯一的因素。而且，值得警惕的是，除了生殖細胞、造血 幹細胞，在人體的另一種非正常細胞 —— 腫瘤細胞中，居然也有較強的端粒酶活性。這個發現，讓人類通過加強端粒酶活性實現長壽的夢想，變得更加遙遠。

癌細胞之所以凶猛是因為端粒酶在幫忙

伊麗莎白 · 布萊克本和她的同事早就發現，人類原發腫瘤細胞的端粒在其發育的某個階段，通常比它們附近正常細胞的端粒短，但長大的腫瘤，它的端粒則出乎意料的長。

為什麽會這樣？《端粒》一書中，做出這樣的推測： “ 一種解釋是，這些腫瘤的端粒開始時喪失了一部分，但在潛伏期被端粒酶所複原。 ” 因此，在檢測中，醫生會發現，腫瘤細胞的端粒酶活性較高。

所以，早在上世紀，科學家就提出以抑製端粒酶活性為手段的基因療法，對腫瘤有很強的廣譜性和針對性。不少學者甚至設想，將端粒酶抑製劑列入抗腫瘤新藥。

江蘇省腫瘤醫院的何曉鬆醫生告訴記者，在學者提出設想的同時，這方麵的科研也已經啟動了。現在，一些專門的實驗室已經在進行端粒酶抑製劑的研製開發，隻是 還沒有大規模的臨床使用。江蘇省內在這方麵也開展了一些相應的研究工作。在上世紀 90 年代末，他就主持了一個省裏組織的 “ 檢測端粒酶活性與診斷和治療惡性 腫瘤的意義 ” 的課題研究。他們實驗室通過檢測病人體內腫瘤細胞的端粒酶活性，來觀察病人腫瘤細胞的惡性程度以及預後情況。如果端粒酶活性相對較低，說明病 人預後較好。

“ 利用端粒酶抑製劑來治療腫瘤 ” ，和過去的一些方法相比，有明顯的優勢。比如，它對正常體細胞基本無害。不過，也有它的缺點。 ” 何曉鬆醫生解釋說， “ 一是， 並非所有腫瘤都有端粒酶活性表達的升高，一般說來，端粒酶活性陽性腫瘤大約占 80% ～ 90 ﹪；二是，端粒酶抑製劑的使用，是否會影響生殖細胞與造血幹細胞？因為端粒酶對它們來說是必須的。雖然目前尚未在任何增殖組織中發現此種證據，但現在的研究和經驗畢竟有限。三是，腫瘤細胞可能進化出針對端粒酶治療的逃逸機製。 ”

控製端粒酶成了解決長壽與癌症這一悖論的密鑰

抑製端粒酶活性，可以抗擊腫瘤。而加強端粒酶活性，則可能使人長壽。這兩種觀點，顯然是個悖論。

但是科學家們的發現，似乎又為這個問題找到了一個微妙的平衡點。

著名腫瘤學專家郝希山院士主持的 “ 惡性腫瘤流行趨勢分析及預防研究 ” 課題，建立了我國覆蓋範圍最大、時間跨度最長的人群惡性腫瘤發病死亡監測係統，曆時近 30 年、覆蓋 400 萬城市居民，共獲得連續 20 年、 59 種惡性腫瘤、 520 萬例發病死亡的數據及流行趨勢參數。郝希山院士他們根據統計數據，提出一個新的觀點： “ 人口老齡化是導致惡性腫瘤總體發病率上升的主導因素。 ”

還有一些激進學者甚至認為：癌症是自然界調控人類生命，使之趨於平衡，不至於嚴重失衡的一種重要機製。

對此，何曉鬆醫生表示， “ 根據目前的假說可以看出，衰老可能是由端粒的縮短導致，這似乎可以通過激活端粒酶來阻止，在基因治療的幫助下，改變我們的細胞使 之都產生端粒酶已成為可能。可是，一旦重新獲得有活性的端粒酶，這些細胞又將成為永生化細胞，繼而衍變為腫瘤細胞。為了避免衰老而導致腫瘤的發生，這顯然 不是人們激活端粒酶的初衷，那麽如何能恰當、正確地發揮端粒酶在解決衰老與癌症中的作用，這為生命研究領域提出了一個極具挑戰性的課題。看來端粒和端粒酶 同衰老和癌症是密不可分的。雖然人們提出的各種假說很難全麵解釋其中的奧妙，但是我們畢竟找到了同衰老和癌症有著密切相關性的因素 —— 端粒與端粒酶。現在 的關鍵是我們如何了解並掌握存在於它們之間的聯係和規律。 ”

也許，這就是下一位諾貝爾獎獲得者所要解決的課題吧。

戲說端粒 02

這兩“端”掀開冰山一角 

        又是一年一度的諾貝爾獎頒發季。在10月5日最先公布的諾獎生理學或醫學獎上，端粒和端粒酶成為耀眼的明星。它們背後，是美國科學家伊麗莎白·布萊克本 (ElizabethBlackburn)、卡蘿爾·格雷德(CarolG reider)和傑克·紹斯塔克(JackSzostak)的卓著而經典的研究。頒獎詞裏寫道，三位科學家獲獎的原因是揭示了“端粒和端粒酶是如何保護染色體的”。據頒獎者評價，端粒和端粒酶的發現，不僅為人類治療癌症提供了新思路，更將可能讓人類長生不老之夢成真。

　　端粒和端粒酶在哪裏，是什麽？它們緣何如此重要？

　　發現之旅有驚奇

　　細胞裏每個新部件的發現，都被有趣的故事所環繞，端粒和端粒酶也不例外。按照教科書的說法，端粒是染色體末端的一種特殊結構，是DNA與相關蛋白質的複合體。端粒主要有兩大生理功能：維持染色體結構的完整性，防止染色體被核酸酶降解及染色體間相互融合；防止染色體結構基因在複製時丟失，解決了末端複製的難題。

　　為了這簡短的幾句話，科學家們花了近半個世紀。

　　早在1938年9月，著名遺傳學家赫爾曼·穆勒 (HermannMuller)，首次提出端粒這一概念，以英文telomere表示。它在題為《染色體改造》(Theremakingofchromosomes)的文章中談到，端粒一定具有某種特殊的功能，即可以對染色體的末端起到封閉的作用。從某種意義上講，如果染色體不被這樣封閉，染色體就不會持續存在。與此同時，另一位遺傳學家芭芭拉·麥克林托克(BarbaraMcClintock)也意識到這一問題。囿於實驗條件和技術，他們未能繼續深入研究端粒到底具有何種特殊功能？

　　時間行駛至上世紀70年代。彼時剛興起的基因重組技術，為科學家研究DNA打開一扇大門。隨著人們對DNA聚合酶研究的深入，新的問題隨之而來。DNA每複製一輪，末端都將損失一段DNA片段。如果沒有補償機製，DNA在經過萬千代複製後，終將不斷縮短甚至消失。這一難題，被DNA雙螺旋結構發現者詹姆斯·沃森(JamesWaston)稱為“末端複製問題”。

　　此次諾獎得主布萊克本，也在思考這一重大科學問題。1978年，它在四膜蟲的 rDNA末端發現了約50個串聯在一起的六核苷酸重複序列CCCCAA。原來，端粒巧妙特殊，通過重複的序列來解決“末端複製問題”。1980年，布萊克本在學術會議上報告這一成果時，引起紹斯塔克的注意。當時，他正嚐試在釀酒酵母裏，建構人工染色體，卻每每遭遇被降解的結局。布萊克本的報告，讓他茅塞頓開。他進入布萊克本的實驗室，將四膜蟲端粒序列整合入質粒，並將該質粒成功轉入酵母細胞，使人工染色體走入現實。

　　另一個問題是，端粒的DNA片段如何複製呢？布萊克本意識到，應該存在一種專門的“酶”，專職端粒的複製工作。她的學生、本次諾獎的另一得主格雷德，在實驗室泡了兩年，於1984年終於發現細胞內合成端粒的端粒酶(telom erase)。

　　說個小插曲。端粒的發現和重要功能揭示，離不開一種獨特的真核生物——生物四膜蟲。它外觀呈橢圓長梨狀，體長約50微米，與頭發絲粗細相當。它的特殊在於，大細胞核裏的染色體能大珠小珠落玉盤——斷裂成上百個小染色體。複製過後，則變成上萬個。由於每個染色體末端都有端粒，四膜蟲無疑是端粒的富礦。布萊克本的係列研究，正是基於它而揭示端粒及端粒酶的作用的。

　　端粒與端粒酶的研究並未結束。隨後20餘年裏，科學家逐次揭開端粒酶RNA亞基、催化亞基的秘密，為完整揭示這一重大問題提供了堅實的實驗依據。現在，人們可以氣定神閑地回答，端粒和端粒酶是多麽重要的問題了。

　　端粒具有自我犧牲的精神，以此保證DNA序列的完整性。此外，端粒能“鎖住” 線粒體末端，避免與其他染色體重組或被破壞。打個形象的比喻，它像工人頭頂的安全帽，全為你的人身安全著想。然而，隨著染色體複製次數增多，端粒仍將不可避免地縮短。換句話說，安全帽永久了，也會脆弱不堪。這帶來兩個重要問題，衰老和腫瘤。

　　與衰老有瓜葛

　　誰都想成為《返老還童》裏的本傑明·巴頓，生下來是糟老頭，越活越年輕。惱人的是，目前這隻是科學幻想。在科學家發明返老還童之術，或時間箭頭逆向倒流前，沒人能逃脫衰老的“魔掌”。

　　對於衰老，一般的看法是，過度耗費身體、營養不良、動怒生氣的人，都容易衰老。當不能熬夜、行動遲緩、駝背拄拐時，衰老可能已悄然來臨：人體結構和機能開始減退，工作適應性和疾病抵抗力降低。不過，截至目前科學家對衰老尚無完整統一的定義。那怎麽測量衰老呢？美國巴爾的摩老年學中心，就通過24項數據評價身體衰老程度，如肺活量、血壓、血紅蛋白、聽視覺、最大工作效率和反應時間等。

　　對身體衰老的機製，科學家也有多種解釋。近百年來，科學家也提出過幾十種衰老學說。比如，德國的魏斯曼就認為，長壽對物種是有害的，因為它剝奪占用了年輕人的資源。上世紀60年代，英國生物學家漢密爾頓為研究衰老，還建立過數學模型。簡言之，如果我們讓有性生殖生物的繁殖期提前，那麽經過若幹代後，其壽命就會縮短。從這點看來，人類集體晚婚晚育將可能讓第N代子孫更為長壽。

　　科學家們認為，器官衰老的早晚與端粒大有關係。簡單說來，作為細胞內染色體的末端結構，端粒像保護傘一樣維係染色體遺傳基因的穩定性。隨著細胞的每一次分裂，端粒都會“丟車保帥”——不得不丟失掉一小段。可以想象，經年累月之下端粒縮短，完整性逐漸丟失，保護作用開始變弱，細胞的衰老終於來到。

　　哪些生活因素，會讓端粒變短呢？吸煙、肥胖、不鍛煉罪責難逃。

　　2005年6月，著名的醫學期刊《柳葉刀》發表一項研究報告稱，抽煙或肥胖者的端粒往往較短，使他們在生理上比不吸煙或不肥胖者更容易衰老。端粒的長度，某種程度上是一種生物學的年齡標記。負責此項研究的英國倫敦聖托馬斯醫院蒂姆·斯佩克特(TimSpector)教授說，“肥胖與抽煙導致氧負荷增大，這種損害的長期積累將使端粒受損。端粒被我們認為是加速衰老的標誌，也是罹患心髒病、糖尿病、關節炎及其他疾病的原因。”

　　告訴你數據吧。苗條與肥胖者的端粒長短不同，造成8.8年生理年齡差距。與不抽煙者相比，抽煙者大約有4.6 年差距，每天抽一包煙者則是7.4年。如此看來，人們都說抽煙顯得讓人成熟，還真可以從科學上做點解釋哦！

　　2008年1月，斯佩克特教授發布另一項重磅研究成果。研究者調查了2401 位雙胞胎的運動水平，評估他們的端粒長度。他們發現，一周鍛煉超過3小時20分鍾人，其端粒同比最懶惰的人(一周鍛煉少於16分鍾)，長出200個核苷。發表的《內科學檔案》上的論文稱，就生物學意義而言，經常久坐的人要比常運動的人“老”上10年。斯佩克特教授的研究，將端粒與衰老的關係提升至前所未有的高度。也有科學家不同意他的看法，但值得肯定的是，端粒是解答衰老之謎的關鍵一環。

　　非常自然的問題隨之而來。如果能人為控製端粒長度，對其嚴格保護，是否能延緩衰老呢？想法雖妙，科學家的答案是：一切遠非想象中那麽簡單。要知道，通過基因治療使細胞的端粒酶重獲活性，已具有現實可能性。端粒酶雖能“保得住” 端粒，進而使細胞永生化，但繼而衍變為腫瘤細胞可能性非常大。簡言之，端粒和端粒酶，與衰老有關，也與腫瘤(或癌症) 有關。在這兩者之間，你想要哪一種結果？因此，未來研究仍需“向深處著手”，加大端粒和端粒酶的基礎研究深度，尋找掌握相互之間的作用規律與關係。

　　催生癌症新療法

　　對正常細胞而言，增殖過程伴隨端粒的變短。也有例外存在，人體內有極少數細胞的端粒酶活性，因某些特定原因被激活後，能使端粒維持在一定長度，進而穩定了染色體。結果顯而易見，細胞長生不老，具有無限增殖而不死亡的能力。遺憾的是，它們正是腫瘤細胞。

　　一方麵，科學家寄望於穩定端粒長度，來延緩衰老。另一方麵，又必須抑製端粒酶的活性，去破壞端粒的穩定性，促使腫瘤細胞凋亡。矛盾相悖集中於此，端粒酶成為其中關鍵。換句話說，它集天使與魔鬼於一身。

　　端粒酶做天使時非常乖巧。例如，正常成年人幾乎所有細胞，端粒酶均處於休眠狀態。這意味著，任憑端粒不斷縮短，端粒酶不為所動，人走上不可避免的衰老道路。可在癌細胞裏，端粒酶轉身為魔鬼活躍異常，使癌細胞呈現出無限複製的能力。

　　緣何如此？諾獎得主布萊克本和格雷德曾在《端粒》一書中，做出這樣的推測： “一種解釋是，腫瘤細胞的端粒開始時喪失了一部分，但在潛伏期被端粒酶所複原。”有數據表明，約90%的癌細胞，都具有不斷增長的端粒與相對豐富的端粒酶。因此，自端粒酶被發現開始，科學家就提出以抑製端粒酶活性為手段的基因療法，將是對付腫瘤的創新性療法，既具有廣譜性又有針對性。

　　端粒與端粒酶的研究，也正不斷縱向深入。去年8月底，《自然》雜誌發表美國費城威斯達研究所的科學家的一項研究報告。研究者發現赤擬穀盜(Triboliumcastaneum)的端粒酶基因要比其他昆蟲短得多，成功構建其基因後，將其在細菌體內進行了克隆，利用X射線結晶學方法，從而揭示了端粒酶關鍵部位。

　　這一成果有望為絕大部分的人類癌症提供安全的治療手段。研究者稱，“抗病毒藥齊多夫定已被用於抵抗癌症，但療效有限。而端粒酶關鍵部位三維結構的揭示，將有助於回答這一問題。我們可以對它們進行修改，以便更有效地進行綁定，從而增加藥物的效力。”端粒酶的發現者、今年諾貝爾獎得主伊麗莎白·布萊克本也予以積極評價：“該研究是邁向根本性理解端粒酶及其潛在的醫療應用的重要一步。”

　　端粒和端粒酶的發現，被授予諾貝爾生理學或醫學獎，當之無愧！有評論說，這 “更多的是對細胞基本功能的重要研究的肯定”。其實，科學研究者像另類的上癮賭徒，他們沉迷於一方世界，在細胞裏找尋光亮華彩的“燈紅酒綠”。把生命的天書解謎，給後來者以啟迪。

　　或可預見，端粒和端粒酶的此番獲獎，將極大推動相關生命科學領域研究的蓬勃開展，它將有助於醫學三大難題的破解，分別是衰老、癌症和特定遺傳性疾病，至少是揭開了“冰山”之一角。