鬼穀雄風
有所思，有所感，從曆史的時空中來，再回到曆史的時空中去。
弗雷澤特稿
編者按： “全世界每年有25萬名婦女深受子宮頸癌的困擾，她們大多數生活在發展中國家，其中很多人被子宮頸癌奪走了寶貴的生命。伊恩·弗
這是今年8月在北京舉行的第四屆中國—澳大利亞科學和技術研討會上，澳大利亞駐華使館為本次會議做的“澳大利亞百年科學成果”展板上的一段介紹，文中還寫道：
“伊恩·弗
“......
這無疑是一個震驚世界醫壇的重大的科學發明!多麽重要的科學新聞! 然而，出乎記者意料的是，故事的主角弗雷澤教授就在我的麵前。弗雷澤應邀做了本次會議的唯一專題報告，介紹子宮頸癌疫苗發明的過程。報告結束後，他接受了《科學時報》記者近一個小時的采訪，講述他與中國分子病毒學家周健博士在劍橋大學的“幸運相遇”、以及這次相遇後經過幾年的努力給世界所帶來一個石破天驚的重大成果。
子宮頸癌疫苗是人類曆史上第一個癌症疫苗，但它不是用真正的病毒而是用不含感染成分的人造類病毒樣顆粒製造出來的。2006年，基於“類病毒樣顆粒”技術，默克製藥公司和葛蘭素史克製藥公司生產的兩種子宮頸癌疫苗終於麵市。一年之內，包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內的80個國家先後批準了這種疫苗的使用。
子宮頸癌疫苗的研製成功是醫學史上一項重大的突破，裏麵還蘊涵著許多勤奮、執著、合作、機會、發現、愛和悲傷……的美好故事。
澳大利亞科學家伊恩·弗
澳中科學家合作 發明世界上第一個癌症疫苗
本報記者 王丹紅
子宮頸癌是由病毒感染而引發的癌症，它是女性中一種常見癌症，發病率僅次於乳腺癌。每年，世界約有50萬女性被診斷為子宮頸癌，25萬多女性因此而死亡。
人乳頭狀瘤病毒（HPV）是導致子宮頸癌的罪魁禍首。1991年，澳大利亞昆士蘭大學免疫和代謝研究所的伊恩·弗雷澤和中國科學家周健合作，利用重組DNA技術製造出一種外形與HPV極為相似的“病毒樣顆粒”。這種類病毒樣顆粒內部不含導致疾病的DNA，卻能刺激身體產生針對這種病毒的免疫反應。
2006年，采用“病毒樣顆粒”的合成技術，默克製藥公司和葛蘭素史克製藥公司生產的兩種子宮頸癌疫苗終於麵市。一年之內，包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內的80個國家先後批準了這種疫苗的使用。弗雷澤說，疫苗的使用有可能在一代人中根除宮頸癌。
這是一項振奮人心的重大突破，但在進行這項創造的曆程中之主角之一的周健博士，為了攻克技術關鍵而付出了自己全部的心血, 卻未能親眼看到自己的研究成果造福人類。1999年，周健在回國訪問時積勞成疾而突發疾病逝世，年僅42歲。
2007年8月，第四屆中澳科學和技術研討會在北京舉行，弗雷澤應邀在大會上作學術報告，並在會後接受了《科學時報》記者的采訪，講述了子宮頸癌疫苗發明和周健的往事。
從愛丁堡到墨爾本
1974年，當弗雷澤從蘇格蘭啟程到澳大利亞度過3個月的工作假期時，他從未想到這次的行程將會改變他的人生以及世界上數以億計的婦女得以擺脫子宮頸癌的困擾。
1953年，弗雷澤出生在蘇格蘭，是家中的長子，父親是愛丁堡大學的生物化學教授，參與了第一例病人腎髒透析治療；母親從事糖尿病醫學研究。在父母的熏陶下，他熱愛上了科學。孩提時代，他喜歡將收錄機、電視機等拆開又裝上，想弄明白它們是怎麽工作的，後來，他發現人體是最複雜的機器，因此，也想弄清楚人體的各個器官是怎麽工作的。
上大學時，弗雷澤主修物理，但後來認為學物理找職業前途渺茫，而醫學則意味著既可以研究科學又可以做自己喜歡的事。因此，決定做一名治病救人的醫生。從愛丁堡大學畢業後，他專心致誌地做了幾年的在職醫生，覺得自己很喜歡這個職業。
1974年，作為愛丁堡大學免疫學學生，21歲的弗雷澤參加了一個名為“澳大利亞工作訪問計劃”的小組。他選擇了到墨爾本的沃爾特伊萊紮醫學研究所從事免疫學研究，因為這裏有當時世界最先進免疫學研究，他說：“我在大學時閱讀的論文一半以上是來自這個研究所的”。沃爾特伊萊紮醫學研究所創立於1915年，是澳大利亞第一個醫學研究機構(免疫學諾貝爾獎獲得者Sir Macfarlane Burnet所在的研究所)。
然而，弗雷澤從未想到這次的行程將會改變他的人生和世界上數以億計的婦女得以擺脫宮頸癌的困擾。1981年，他和妻子移民澳大利亞，他在沃爾特伊萊紮醫學研究所獲得了一個職位，並在墨爾本大學攻讀博士學位。
在沃爾特伊萊紮研究所，弗雷澤研究了許多通過性交傳播的傳染病。當時，科學家已經發現，子宮頸癌是因病毒HPV感染而引發的，他對HPV產生了特別的興趣，他想知道這種病毒是如何導致子宮頸癌的發生。如果是病毒感染而致的癌，那麽可否用疫苗來預防這種癌症呢？
病毒與子宮頸癌
有25%左右癌症是因病毒感染引發的，比如乙肝病毒所導致的肝癌，人類乳突病毒所導致的子宮頸癌等，這就意味著至少25%的癌症可以通過疫苗預防。
子宮頸癌是子宮頸處細胞的異常生長。最初，流行病學的研究發現子宮頸癌與性生活有關，19世紀中葉的學者注意到，修女和妓女的子宮頸癌發生率有顯著差異。之後，許多流行病學家指出，性生活的某些特質，如早婚、多產及複雜的性關係都和子宮頸癌的發生有關，因而逐步形成子宮頸癌是性傳染病的觀念。但直到20世紀60年代，子宮頸癌的病因研究仍圍繞著淋病、梅毒、滴蟲等病原體打轉，沒有突破。
20世紀60年代後期，對HPV的研究成為熱門課題。這時，流行病學的研究發現，HPV感染率在一般婦女約為10－15%，在子宮頸上皮內腫瘤患者則為20－50%，在子宮頸癌患者則為80－90%。科學家們確信，HPV在子宮頸癌發生過程中扮演了重要角色。
1980年，科學家們證實，子宮頸癌是由HPV感染所導致，但並不是所有感染HPV的女性都會發生這種癌症。在人的一生之中，80%以上的男性和女性會在某個階段感染上HPV，然而，在被感染的女性中，98%的人會自動擊退這種病毒，隻有2%的感染者會發展成癌症，但就是這2%的發生率，也造成了世界上每年有50多萬名女性罹患此症，其中20多萬人因此而喪生。
從理論上講，既然某種疾病是病毒感染導致的，那麽就有可能發明一種針對這種疾病的疫苗。通常情況下，疫苗都是按這樣的思路製作的：通過改造或弱化某種病毒，讓它喪失引發疾病的能力但卻能激發身體的免疫係統產生相應的抗體，這樣，當真正的病毒侵犯身體時，免疫係統都可以用已有的抗體來對付這種病毒。
然而，HPV是一種特殊的小DNA病毒，它不能單獨進行繁殖，必須寄生在活細胞內才有可能。矛盾的是，當這種病毒在活細胞中繁殖時，病毒的基因就與細胞的基因產生了融合。因此，迄今為止，科學家們既沒能在實驗室中成功培育出這種病毒，也沒有獲得過這種病毒的純基因組。
如果不能獲得病毒，那麽疫苗的研製就是空想。世界上至少有2000多位科學家在研究HPV與子宮頸癌，他們冥思苦想、搜腸刮肚地希望能找到提取或製作這種病毒的方法。弗雷澤和周健就是其中的兩位。
劍 橋 遇 周 健
弗雷澤說，“我希望能生產出一種疫苗來預防這種癌症。”
20世紀80年代初，在墨爾本學習和研究的弗雷澤通過閱讀文獻已經得知,子宮頸癌是由HPV感染造成的。“這時我認為，做一名研究人員比做一名醫生更有意義，因為作為一名醫生，你隻能一次醫治一個病人，但如果你是一名科學家，隻要你做出了有價值的發明或發現，那麽將會有更多的病人受益。”弗雷澤說，“我希望能研製出一種疫苗來預防這種癌症。”
1985年，在沃爾特伊萊紮醫學研究所工作4年後，弗雷澤想建立自己的實驗室。他說：“在科學研究中，一個人應該成為團隊中的一員，絕大多數優秀的科學來自於團隊。但是，你也必須準備好帶領一個團隊，這樣你可以做自己想做的事。”
他開始四處尋找工作。這時，位於昆士蘭州首府布裏斯班的亞曆山大公主醫院正急於找人來建立新的實驗室，他們找到了弗雷澤。於是一拍即合。弗雷澤說:“那時，我已決定要從事HPV和子宮頸癌疫苗的研究。”
初來乍到，弗雷澤身兼數職。在醫院，他需要管理一個診斷實驗室並提供臨床服務；在昆士蘭大學，他有繁重的教學和管理任務，還要推進自己的研究發展計劃。在幾年的緊張忙碌中，他有過一些小小的成就並為此頗感興奮，但也覺得該自己充電了。
1989年，弗雷澤決定到英國劍橋大學度學術休假。在那裏，他“幸運地”遇見了不久前來自中國的周健博士。“周健是一位分子病毒學家，對乳頭瘤病毒有特別的興趣，他在Lionel Crawford教授的實驗室工作，而我正好在隔壁實驗室跟隨Margaret Stanley教授工作。”弗雷澤說。
“那時，我發現周健和夫人孫小依是兩位最為勤奮的研究人員，無論白天黑夜，凡我去實驗室時，總會看到他倆在那裏努力工作。實際上，我是他們實驗室的打擾者，由於我的實驗室過於擁擠，沒有空間供我活動，加之經費緊張，所以老是借用Cranford教授的實驗室和試劑。我們相處得很融洽，周健承認我是他所強調的那種有經濟頭腦的科學家，我則意識到他是一位學識過人的好同事, 值得信賴的好朋友。”
周健1982年畢業於中國溫州醫學院，1982年-1984年間，他在浙江醫科大學攻讀碩士時對病毒的分子生物學產生了興趣，1987年在河南醫科大學獲得病理學博士學位，在北京醫科大學做博士後期間，赴英國劍橋大學英國帝國癌症研究基金會免疫學與癌症研究中心腫瘤病毒實驗室從事研究工作。
“我們也常常在喝咖啡時間相遇，並談論彼此間如何可以通過合作來試驗一些新的設想, 進行一些新的創造”，弗雷澤說。
但那時，兩人在劍橋沒有辦法做太多事情，當弗雷澤準備回國之前，他熱情邀請周健夫婦全家去澳工作。1990年，周健和孫小依帶著兒子來到澳大利亞，夫婦倆在昆士蘭大學的免疫實驗室，和弗雷澤共同研究HPV。
製做一個病毒的“稻草人”
“他具有非凡的技術，他能提取出這種病毒的基因並克隆它們。”
研製子宮頸癌疫苗麵臨的最大問題是如何才能獲得 HPV？既然這種病毒不能在體外組織液中培育，而在活細胞中繁殖時與宿主的細胞基因融合，那麽，有什麽捷徑能製造出這種病毒呢？那時周健真是廢寢忘食日夜思索。
分子生物學研究早已發現，HPV有70多種類型，也就是說，這一病毒家族裏有70多個相似而又不同的病毒（亞型），其中至少有10個類型與尖銳濕疣有關（如6，11，16，18及33型，最常見6、11型），而第11，16，18型與生殖器癌有關。雖然HPV有70多種類型，但所有的HPV都具有相似的顆粒狀結構：內核是導致疾病的病毒DNA，外表是一層有20個麵的蛋白質“外殼”。
作為一名分子病毒學家，周健擅長克隆基因並在細胞中將它們表達出來，他試圖通過重組DNA技術做出這種病毒的外殼。他的想法是要製造出外表類似HPV但內核不含病毒DNA的病毒樣顆粒，這樣的顆粒可以像“稻草人”一樣讓體內產生免疫反應但又絕對安全。
重組DNA技術是指利用載體人工修飾有機體遺傳組成的技術，即在體外通過酶的作用將異源DNA與載體DNA重組，並將該重組DNA分子導入受體細胞內，以擴增異源DNA，並實現其功能表達的技術。但是，當他將這種技術用於HPV顆粒的製造時卻遇到了極大的困難，這種病毒的基因很大，當時提取和克隆大基因非常不易，他們曾在6個月時間裏一無所獲。
一天夜裏，周健在和孫小依散步時突然想到一個主意：不是已經有表達和純化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒殼膜的主要構成）蛋白，何不把這兩個蛋白放在組織液裏，看看它們能否合成病毒樣顆粒？孫小依笑著說：哪裏有這麽簡單的事？但一個月後，她照著周健的想法做了，在電子顯微鏡下，他們看到了難以置信的事實——與HPV病毒十分相似的顆粒！一個HPV的“稻草人”！
這就是奇跡發現的那一刻！弗雷澤說：“我清楚地記得1991年那個特別的日子，我們第一次看見了這張病毒樣顆粒的圖片，當時我們就知道如果有某種東西可以製成疫苗，那麽就應該是它!”
作為一名免疫學家，弗雷澤更關心的是疫苗和免疫學，他們想的是如何進一步純化和更多地合成病毒樣顆粒以便做動物試驗。經過多次的努力，他們終於證實了病毒樣顆粒能夠激發免疫反應。
他們的第一篇論文發表在1991年第185期的《病毒學》期刊上。 論文中詳細介紹了製造病毒樣顆粒的實驗細節：“通過設計，一個重組的牛痘病毒可以用來共同表達HPV16型晚期基因L1和L2的表達......用重組牛痘病毒製造了HPV。論文中詳細介紹了製造病毒樣顆粒可用於生物化學研究，並為疫苗的開發提供了一個安全的來源......HPV16型和18型對人體子宮頸的感染與宮頸癌發生密切相關。”
弗雷澤高度評價周健具有的才能和精湛的技術，他能提取這種病毒的基因並克隆它們。他發明的“病毒樣顆粒”方法已成為今天“製造子宮頸癌疫苗的基礎”。
當夢想成為現實時
“這是一個悲傷的時刻，因為我的父親今天不能夠和我們在一起”
在第一眼看到“病毒樣顆粒”後，弗雷澤和周健最擔心的問題是：“病毒樣顆粒”所產生的免疫反應是否足以讓它製成疫苗？
在最初的幾年裏，他們努力讓這種“病毒樣顆粒”表現出所期望的效果。當這一目標實現後，昆士蘭大學開始與投資公司和有疫苗研發能力的製藥公司聯係。在獲得默克公司支持後，大規模的動物試驗和臨床試驗開始了。
但天有不測風雲。1999年，當疫苗的第三期臨床研究還在進行時，周健回中國進行學術訪問，因過度疲勞意外去世。
2006年，默克製藥公司和葛蘭素史克製藥公司生產的兩種子宮頸癌疫苗麵市，一年之內，包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內的80個國家先後批準了這種疫苗的使用。澳大利亞是第一個批準這種疫苗使用的國家。
2005年底，由於在子宮頸癌疫苗發明中的傑出貢獻，弗雷澤當選為“2006年度澳大利亞傑出人物”，這是一名澳大利亞公民所能獲得的最高榮譽，媒體稱他為“上帝給女人的禮物”。弗雷澤在接受媒體采訪時說：“我是如此的遺憾，此時此刻周健不能在這裏我和分享這份榮譽，他非常應該獲得這一份殊榮，因為在這個疫苗的發明中，他的貢獻和我一樣多。”
在第一支疫苗接種的當天，昆士蘭州副州長宣布：為了慶祝子宮頸癌疫苗的啟用，將以周健的名義設立一項智慧之州高級獎助金，該獎助金在三年的時間裏為獲獎者提供45萬澳元的經費，供從事免疫和癌症領域的研究之用。
2007年2月20日，昆士蘭州州長宣布，智慧之州周健獎助金增加為三年75萬澳元，他說：“周健獎助金的設立是政府對周健博士在世界第一個癌症疫苗研發中的重大貢獻首次正式的認可和表彰。”
讓世界知道周健
“我認為自己有責任確保中國和其它發展中國家的女性能獲得我和周健合作發明的這種疫苗。”
周健驟然去世的消息讓弗雷澤悲傷不已。2006年，在作為“年度澳大利亞傑出人物”接受采訪時，這段悲傷的回憶仍然讓他眼裏浸滿淚水。他說，周健不能活著看見疫苗的夢想成為現實，這是一個悲劇。
弗雷澤發誓要銘記周健。並讓他的貢獻為世人所知。他將和周健的夫人和兒子共享成果利益。
弗雷澤開始向世界介紹周健。2006年1月25日，在昆士蘭大學對“年度澳大利亞傑出人物”的新聞報道中，他和周健的照片並排出現在文章中。
2006年3月7日，在澳大利亞國家廣播電視公司的專訪中，弗雷澤詳細介紹了自己在劍橋與周健從相識到合作研究的過程，他說：“他擅長分子病毒學，他能提取基因並在細胞中表達出基因，我的興趣在疫苗和免疫學這方麵，我想如何將這些用於疫苗製造。”
2007年3月15日，在接受澳大利亞國家廣播電視公司的電視專訪中，弗雷澤說：“1989年，我到劍橋大學學術休假，我並沒有學多少想學的幹細胞知識，但卻幸運地遇見了周健。我們開始合作研究HPV並探討研製疫苗的可能性，周健的貢獻在病毒學，我的貢獻在免疫學。”
2006年7月10日-11日，中國 《人民日報》連載了題為 “讓女性遠離子宮頸癌” 的報道, 還刊登了弗雷澤和周健的照片。
2006年3月，澳大利亞的音樂家創作了一首題為“伊恩·弗雷澤教授”的樂曲，慶祝他榮譽“2006年度澳大利亞傑出人物”和“2006年度昆士蘭傑出人物”殊榮。這首樂曲的第二樂章以東方風格的形式紀念周健博士和彰揚周健夫人孫小依，表彰他們在子宮頸癌疫苗的研製中所做出的貢獻。
周健的早逝讓弗雷澤認為自己還有一份特殊的責任：“中國是周健的祖國，子宮頸癌也是中國麵臨一個嚴重問題，我認為自己有責任確保中國和其它發展中國家的女性能獲得我和周健合作發明的這種疫苗。”
2007年4月10日，弗雷澤來到新疆石河子大學，作了題為《人類第一個癌症疫苗的誕生——HPV預防性疫苗的研究與應用》的演講，並受聘為該校名譽教授；2007年8月11日，弗雷澤應邀到四川大學華西第二醫院發表演講，受聘為四川大學榮譽教授，雙方洽談有關宮頸癌疫苗臨床及基礎研究方麵的合作事宜；2007年11月，弗雷澤還將到北京參加HPV病毒學國際學術會議……
目前，弗雷澤正與蓋茨基金會、世界衛生組織疫苗發展計劃組合作，努力將疫苗以盡可能廉價的方式送達發展中國家。但他認為“‘便宜’並不必然意味著貧窮的國家能夠獲得它們”。“我會特別關注疫苗在全球的銷售，目的是讓最需要的女孩和婦女能夠得到它們。”
結束語：做一名滑雪教練曾是弗雷澤孩提時代的夢想，他是在蘇格蘭大學的滑雪俱樂部裏與夫人卡羅琳相識的，他曾想過退休後要實現這個夢想。但子宮頸癌疫苗的成功激發了他永恒的信心和責任，他說：“我再也沒有機會成為一名滑雪教練了... ...，因為我老想當我80歲時，我也許還會呆在實驗室。”
原載《科學時報》
