1981～2006年全球製藥界25年大事回顧(ZT)

與現在相比，上世紀80年代的製藥界相對簡單，那時非專利藥暢銷的潮流尚未出現，品牌藥的競爭也遠不及當前激烈，製藥企業還無需為產品生命周期管理而絞盡腦汁，如火如荼的DTC（直麵消費者）廣告還未廣泛開展……從1981～2006年的25年間，全球製藥界到底走了多遠？從曆年來的裏程碑事件中，或許能夠找到答案。 

    1981年 首次檢測出AIDS病毒  

    1981年6月5日美國疾病控製中心的每周發病率和死亡率報告公布了5例患者的具體症狀，此後被證實為AIDS患者。此次公布日期被官方認定為HIV/AIDS流行的起始時間。  

    首個ACE抑製劑上市  

    1981年，百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的卡托普利（captopril，Capoten）獲準用於治療高血壓和充血性心力衰竭，成為首個上市的血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑和首批口服抗高血壓藥之一。本品的上市是藥物結構開發方麵的重大突破。此後10餘年，ACE類藥物迅猛發展，截至1997年，共計16種ACE抑製劑投入市場。  

    1982年 首個重組DNA產品上市  

    1982年，FDA批準了禮來公司（Eli Lilly）的重組人胰島素（insulin，Humulin），本品是全球首個采用重組NDA技術的產品，也標誌著全球首個基因工程藥物的誕生。  

    1983年 罕用藥法案出台  

    為鼓勵針對罕見疾病的藥物開發，1983年美國通過罕用藥法案，法案給予罕用藥7年的市場獨占期，並允許臨床研究成本進行稅收抵扣。法案的出台為罕用藥市場發展起到巨大的推動作用。  

    20年來外科手術領域的突破——環孢黴素上市  

    至1983年腎移植手術已實施30餘年，但患者仍麵臨體內排異問題的困擾，諾華公司（Novartis）環孢黴素（cyclosporin，Sandimmune）的上市很大程度上緩解了體內免疫係統對移植器官的排異作用，本品可選擇性抑製T細胞，是20年來外科手術領域的重大突破。  

    1984年 Hatch-Waxman法案  

    1984年通過的Hatch-Waxman法案為非專利藥企業提供了諸多優惠的政策措施，本質上刺激了現代非專利藥工業的發展。  

    1985年 人生長激素上市  

    基因技術公司（Genentech）的人生長激素（Protropin）是製藥工業中1個重要產品，事實上，這是生物製藥公司首次生產並上市自身的生物藥品，無論對基因技術公司還是對整個製藥工業而言，本品都是1個重要的裏程碑。  

    1986年 氟西汀上市  

    禮來公司的革命性抗抑鬱藥——首個選擇性5羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）氟西汀（fluoxetine，百憂解，Prozac）在比利時獲得上市批準，美國FDA隨後於1987年批準本品上市。多年來，氟西汀銷售強勁，已成為全球銷售額領先的重磅炸彈級藥物之一。  

    首個單克隆抗體藥物上市  

    1986年，由Ortho開發、用於治療器官移植出現的排斥反應的首個單克隆抗體藥物——莫羅單抗-CD3（muromonabCD3，hoclone OKT3）獲得了FDA的批準，由此拉開了單克隆抗體藥物發展的序幕。20年後的今天，單克隆抗體藥物已經成為生物醫藥最重要的發展領域之一，到2006年，FDA共批準23個治療性單克隆抗體藥物。  

    幹擾素上市  

    1957年幹擾素被首次發現，但由於基因工程和純化技術尚不成熟，幹擾素稀少而昂貴，難以用於臨床。直到1986年，先靈公司（Schering）和霍夫曼·羅氏公司（Hoffman–La-Roche）首次向市場推出了幹擾素類藥物——幹擾素α2b（interferon α2b，Intron A）和幹擾素α2a（interferon α2a，Roferon A），用於治療白血病，才真正實現了幹擾素的大批量生產。  

    首個重組疫苗  

    默克公司（Merck）的重組乙型肝炎疫苗（Recombivax）是首個基於病毒蛋白質基因序列重組而產生的疫苗產品。  

    1987年 首個他汀類藥物上市  

    1987年，默克公司推出了全球首個他汀類藥物洛伐他汀（lovastatin，Mevacor），並耗費巨資啟動了1項大規模的膽固醇健康教育活動，不足20年後，HDL（高密度脂蛋白）和LDL（低密度脂蛋白）已成為家喻戶曉的專業詞匯，民眾對血脂水平的重視和理解也大大提高，這一切與默克公司的教育普及活動密不可分。此後參與高脂血症市場中競爭的他汀類藥物越來越多，截至目前，他汀類仍是重磅炸彈級藥物頻出、競爭異常激烈的產品領域。  

    生命周期管理的典範——環丙沙星  

    1987年FDA批準了拜耳公司（Bayer）的氟喹諾酮類藥物環丙沙星（ciprofloxacin，Cipro）用於治療多種感染，本品後來成為成功利用生命周期管理的典範。  

    1988年 奧美拉唑上市  

    1988年阿斯利康公司（AstraZeneca）在歐洲和亞洲市場首次推出了質子泵抑製劑奧美拉唑（omeprazole，洛賽克，Losec）。本品後來成為全球最暢銷藥品之一，2003年轉換為OTC。  

    專利交叉許可  

    Hoffman–La Roche公司和Cetus公司簽訂了許可證協議，共同開發抗癌藥白細胞介素-2（interleukin-2）和聚乙二醇化白細胞介素-2，但後來此項合作陷入了專利糾紛，最終通過專利交叉許可的方式得以解決。此次合作建立了製藥公司和生物技術公司新型的合作模式，也成為後來製藥企業間專利交叉許可的樣本。  

    1989年 EPO獲準上市  

    在經曆了緊張的專利爭奪戰後，安進公司（Amgen）終於將重組人紅細胞生成素（epoetin alfa，EPO）推向市場，至今本品已為安進公司帶來百億美元以上的利潤。  

    1990 人用藥品注冊技術規定國際協調會議（ICH）成立  

    人用藥品注冊技術規定國際協調會議（ICH）由歐盟、日本和美國三方的藥品管理部門和生產部門組成，為打破全球藥品貿易壁壘，縮小歐美日藥品注冊的技術要求差異，為藥品研究開發、審批上市製定1個統一的國際性指導標準。ICH自1990建立以來，已在減少新藥產品的開發及技術材料申報過程中的重複性工作方麵取得顯著的成就，其製定的各種通用技術文件已成為我國藥品在歐美日注冊時的主要參考標準之一。  

    1991年 非格司亭上市  

    1991年，安進公司的非格司亭（filgrastim，Neupogen）在美國和歐盟上市，本品係一重組人蛋白，可以選擇性刺激中性粒細胞的產生。  

    1992年 紫杉醇獲準上市  
    事實上，紫杉醇（paclitaxel）是1項從114045種植物中尋找抗癌活性成分的計劃裏唯一研製成功的藥物。紫杉醇提取自太平洋紅豆杉，後成為百時美施貴寶公司重磅炸彈級的抗癌藥物。  

    安進公司  

    安進公司成為首個進入財富500強的生物技術企業。  

    1993年 20年來首個MS治療藥物  

    凱龍公司（Chiron）的重組幹擾素β-1b（Betaseron）獲準上市，用於治療多發性硬化症（multiple sclerosis，MS），這是20年來首個獲準治療MS的新藥。  

    1994年 罕用藥商業成功的範例——重組葡萄糖腦苷脂酶  

    Genzyme公司的重組葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，Cerezyme）用於Gaucher’s疾病導致的體內酶缺乏疾病，本品是罕用藥商業成功的典型範例。  

    1995年 EMEA組建  

    歐盟藥品評審局（EMEA）1995年組建，經該機構審批上市的藥品有權在歐盟所有市場上市銷售。  

    首個蛋白酶抑製劑上市  

    Hoffman–La Roche公司的沙奎那韋（saquinavir，Invirase）是首個蛋白酶抑製劑，也是20年來AIDS治療中的首個重大突破。  

    葛蘭素公司收購威康公司  

    經過數月的商討爭論後，葛蘭素公司（Glaxo）以90億英鎊收購了威康公司（Wellcome），創造了截至當時英國曆史上最大的並購案，同時也締造了1個位居全球前十位製藥企業。此後不到5年，葛蘭素威康公司與史克必成公司（SmithKline Beecham）合並，創造了當時最大的製藥企業葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline），資產總額達1140億英鎊（1870億美元），占據了當時全球製藥市場的7%，同時葛蘭素史克也成為當時英國最大的企業。 

    1996年 克隆羊問世  

    1996年7月5日，首個從體細胞克隆成功的哺乳動物多利誕生了，但該消息直到1997年2月才正式發布。多利的誕生成為當時最重要的科學突破之一。但由於肺病，2003年多利被置於安樂死。  

    山道士公司和瑞士汽巴嘉基公司合並成立諾華  

    2個瑞士的化學及生命科學巨頭山道士公司（Sandoz）和汽巴嘉基製藥（Ciba-Geigy）以309億美元的創記錄價格完成了1次不尋常的合並，2公司認為與其整合2個公司，不如重新建立一個新公司、采用新命名，於是，誕生了如今的諾華公司（Novartis）。  

    幹擾素β獲準上市  

    Biogen公司的幹擾素β（interferon beta，Avonex）獲準上市，本品是首個治療多發性硬化症的肌注藥物，目前已成為全球處方量最大的MS治療藥。  

    1997年 阿托伐他汀獲準上市  

    輝瑞公司（Pfizer）的阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）是第5個上市的他汀類藥物，但如今已成為全球最暢銷藥，2005年銷售收入達到129億美元。  

    利妥昔單抗獲準上市  

    基因技術公司推出了利妥昔單抗（rituximab，美羅華，Mabthera），本品是首個用於治療癌症的單克隆抗體。  

    1998年 西地那非獲準上市  

    輝瑞公司的勃起功能障礙治療藥物西地那非（silaenafil，萬艾可，Viagra）一經推出即引起極大反響，通過廣大醫生及媒體的積極宣傳和教育，對男性健康問題的關注已經上升到了1個新的層次。  

    首次人禽流感病例  

    在香港發現的18例入院流感患者中6例死亡，後確診為H5N1禽流感病毒感染。此後，禽流感侵犯人類的事件就不斷發生。  

    首次成功分離人類胚胎幹細胞  

    1998年首次從人類胚胎中分離了幹細胞，此項重大進展將為器官移植、基因治療、麻痹症、糖尿病、AIDS等疾病的治療提供幫助。但正如克隆羊多利的出生一樣，胚胎幹細胞的分離也引起了反對方和支持方的激烈論戰。  

    阿斯利康公司合並成立  

    瑞典阿斯特拉公司（Astra AB）和英國捷利康公司（Zeneca）於1998年12月合並，成立了阿斯利康公司（AstraZeneca），該交易於1999年4月完成，此項並購曾經是歐洲最大規模的並購案。  

    群司珠單抗上市  

    在群司珠單抗（trastuzumab，Herceptin）進入快速審批通道後，1998年9月25日，本品獲準與紫杉醇（paclitaxel）聯用一線治療HER2陽性的轉移性乳腺癌，也可單一用藥作為二線、三線治療。本品由基因技術公司開發，是FDA批準的首個單抗類分子靶向藥物。  

    1999年 美國驚現西尼羅河病毒  

    該病毒因於1937年在烏幹達的西尼羅河地區首次發現而命名，1999年，美國首次在紐約發現西尼羅河病毒感染病例。  

    2000年 DTC廣告費用創新高  

    DTC（直麵消費者的廣告）費用多年來接連攀高，2000年以美國為主導的DTC費用已突破20億美元。  

    2001年 伊馬替尼上市  

    諾華公司(Novartis)慢性髓細胞白血病治療藥物伊馬替尼(imatinib mesylate，格列衛，Gleevec)的特殊性不僅在於出色的療效，也在於驚人的審批速度。本品在FDA的審批時間不足3個月，創下曆史記錄。  

    西立伐他汀召回  

    在服用高劑量的西立伐他汀（cerivastatin，Baycol）的患者中出現了罕見的肌肉係統不良反應——橫紋肌溶解，拜耳公司（Bayer）決定召回本品。  

    新的膽固醇防治指導方針出台  

    美國國立衛生研究院（NIH）發布了近20年來首個高膽固醇防治指南，該指南的1個關鍵變化是將脂蛋白水平作為高膽固醇診斷的首項測試。  

    人類基因組計劃初步結果公布  

    2001年2月，美國Celera公司與人類基因組計劃的科學家分別在《科學》和《自然》雜誌上公布了人類基因組精細圖譜及其初步分析結果，這將對生命科學和生物技術的發展起到重要的推動作用。  

    2002年 美國家用產品公司更名為惠氏  

    2002年，美國家用產品公司（American Home Products）正式更名為惠氏公司（Wyeth）。之所以選擇“惠氏”做為美國家用產品公司的新名字，主要有多個原因：①“惠氏”之名曆史長遠，具有一定的品牌效應。美國家用產品公司曾將其非處方藥業務冠以“惠氏”之名，選用“惠氏” 可使美國家用產品既以新麵貌示人又不必抹殺過往曆史。②選用“惠氏”重點發展製藥業務。③更重要的一點是“美國家用產品”的品牌已經受損。在2000年的收購爭霸戰中，由於輝瑞公司對華納蘭伯特公司（Warner Lambert）極為強硬的收購，導致美國家用產品公司的收購計劃被迫夭折。之後，美國家用產品公司更因減肥藥問題而遭受損失，在業內一直有被其他大型製藥公司收購的嫌疑。改用新名字從一定程度上為美國家用產品的“獨立性”做聲明。  

    女性健康倡導計劃中止HRT研究  

    女性健康倡導計劃中止了1項涉及1000萬患者的激素替代療法（HRT），因為數據顯示HRT可能輕微增加乳腺癌、腦卒中和心髒疾病的風險。隨後關於HRT療法的爭論不絕於耳。  

    2003年 輝瑞公司與法瑪西亞公司合並  

    全球最大的製藥公司輝瑞以600億的高價並購的法瑪西亞公司（Pharmacia），至此，新輝瑞約占據全球醫藥市場11%。  

    Enfuvirtide獲準上市  

    羅氏公司（Roche）的enfuvirtide（Fuzeon）是首個融合抑製劑類藥物，2003年FDA通過快速審批機製批準本品治療HIV/AIDS。本品與其他療法聯用，可抑製病毒與細胞膜的結合，以避免免疫係統遭受感染，為對當前療法耐受的患者提供了新的治療途徑。  

    2004年 bevacizumab(Avastin)獲準上市  

    基因技術公司的血管生成抑製劑bevacizumab(Avastin)是首個以切斷腫瘤細胞的血液供應而發揮作用的藥物。  

    立普妥銷售突破100億美元  

    輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）2004年銷售突破108億美元，成為製藥界首個銷售突破百億美元的藥物。  

    羅非考昔召回  

    2004年，默克公司宣布因羅非考昔（rofecoxib，萬絡，Vioxx）可能增加心髒病或腦卒中的風險，在全球範圍內自願召回本品。本品曾被譽為“超級阿司匹林”，在全球82個國家獲準，在召回前為默克公司帶來1年25億美元的銷售收入，位於美國暢銷藥第20位，全球已有8400萬人服用過本品。  

    2005年 FDA藥品安全部門成立  

    近年來，全球製藥界對不良反應的關注度與日俱增。2005年，FDA藥品安全部門正式成立。  

    2006年 胰島素吸入劑上市  

    首個胰島素吸入劑（insulin，Exubera）獲得FDA批準，本品由輝瑞公司生產，也是首個非注射給藥的胰島素劑型。  

    首個生物非專利藥獲準上市  

    歐盟於4月18日批準了山德士公司（Sandoz）的重組人生長激素（Omnitrope），更意味著生物仿製藥的審批製度即將逐漸透明和確立。  

    辛伐他汀專利到期  

    近年來一係列重磅炸彈級品牌藥專利到期，而默克公司的最暢銷藥辛伐他汀（simvastatin，Zocor）也難逃專利到期的命運。  

    宮頸癌疫苗上市  

    宮頸癌疫苗（Gardasil）是世界上第1種防治宮頸癌的疫苗，也是人類研製成功的第1種癌症疫苗。本品主要針對4種人乳頭狀瘤病毒（HPV），分別為HPV6，11，16和18。研究表明，約70%的宮頸癌病例都是由16和18型HPV感染所引起。  

    強生公司擴大版圖  

    在收購了輝瑞公司的消費者健康部門後，強生公司（Johnson&Johnson）從整體上成為全球最大的製藥公司，但在處方藥銷售領域，輝瑞仍位居製藥界的龍頭地位。