科普一下“抗艾滋病的基因編輯嬰兒”

幾年前就發現了，白人裏有大約10%（我記得以前看到的是1%，可能當時的文章是可以捐骨髓的人，需要一個基因的兩個拷貝都突變了，概率上就是1%。）的人帶某個突變。而這個突變點正好是艾滋病毒感染進入人體免疫細胞的必需。分子水平上，就是病毒顆粒表麵的一個蛋白分子和免疫細胞表麵的另一個蛋白分子，象孩子玩的puzzle piece一樣配上了，才能讓病毒的遺傳物質進入這個免疫細胞繁殖。所以，帶這個突變的人因那個puzzle piece改變了，是不會得艾滋病的--病毒進不了特定的免疫細胞，就不能繁殖。似乎亞洲人種中這個突變沒有或很低。。。

幾年前歐洲有一個治療艾滋病的例子（我沒有跟蹤後麵的情況）--把愛滋病人造血的幹細胞摧毀後（針對脊椎的放射線），找到血型相配並且帶這個突變的人，把造血幹細胞移植（骨髓移植）。。。思維和白血病的治療相似，但用的是捐獻者帶這個突變的幹細胞。（有文章稱帶這個突變的人有其它遺傳問題。）

既然這個突變能防止艾滋病毒感染，如果父母一方（父親）有艾滋病，又想有孩子，怎麽辦？精液帶病毒，精子本身沒有病毒遺傳物質（艾滋病毒隻感染一種免疫細胞），體內受精母親感染，孩子最後也會感染。。。想法是一勞永逸--孩子引進這個突變。要引進這個突變，就用了目前最精準的定點突變技術--細胞內定點突變：CRISPR/Cas9係統。這個係統能相當準確地引入特定設計好的突變。先把父親的精子（清洗掉病毒。極少量可能留下來的病毒因沒有繁殖的環境，應該早晚會被稀釋掉。）和母親的卵體外受精後，受精卵進行突變操作。在幾個細胞的水平分出一些細胞，進行基因檢測，保證要引進的突變出現了，還沒有其它突變。。。然後確認的從同一個受精卵來源的剩餘細胞可以讓母親懷孕生子。。。孩子體內所有細胞帶這個突變，可以遺傳給後代。

爭議有兩個方麵：

1。倫理上的：目前所有引進突變的治療手段是體細胞，就是不能遺傳給下一代的，包括鐮刀型貧血症/地中海貧血症。這個跨出了新一步。如果因為艾滋病是致命的（其實新的療法已經可以控製很長時間了，就是疫苗研究的進展幾十年來都不太成功，不能象天花一樣通過疫苗來預防，也許病毒本身就是針對免疫細胞的緣故）可以接受的話，其它更多的可能基因改造，如智力，外表，身高等等，今後如何處理和麵對？沒有立法可能就會亂套，想怎麽幹就怎麽幹了。

2。技術層麵的爭議：一個人體細胞裏大約有3 billion的堿基對，這裏要改變的就是一個特定位點的一對或幾對堿基。精準度用到這個程度對CRISPR/Cas9係統是有挑戰和爭議的。另外，人體每個基因都是兩個拷貝，這個艾滋病的情況必須是兩個拷貝同時改變才有效。我兩年前在細胞水平要改變一個基因的兩個拷貝是很費勁的。用了篩選，隻有帶突變的細胞才能成活（受精卵的方法成功率比我的係統要高很多）。同時也發現了挑選出來的個別克隆，開始檢測時是兩個拷貝都突變了，但後來發現其實是雜合的，就是裏麵有些細胞是一個拷貝突變，另外一些細胞是兩個拷貝都突變了。。。解釋就是接受CRISPR/Cas9材料的細胞分裂很快，在分裂之後才開始突變成功（不知道分裂多少次後才突變啊），加上兩個拷貝的突變是獨立的，突變時間上可以不一樣，這樣，從同一個細胞來源的克隆就有可能是一個雜合體了。至於設計的突變位點之外的其它突變，通過Whole-genome測序後篩選出沒有off-target的細胞，理論上是可以解決Off-target的問題的。另外，正如上麵提到的，這些突變也許還有其它不知道的遺傳問題呢。尤其是長期的效應，以及同一基因在身體不同組織的功能，還不是十分清楚。人類目前很多研究還是在個體之外進行的，關於不同突變子在人體裏的功能，很多知識還是觀察天然的突變子後，再實驗證實。因此，很多突變子的功能，尤其很微妙，需要長時間才能顯示的功能，人類很可能還不知道/清楚。

 

要提醒的是，這不是轉基因。轉基因是引進一個或多個外來基因。這裏是引進一個基因的突變（改變）。人的每一個基因在人群裏都有不同的突變子（variants）的。正是這些variants，導致了個體的不同，有人容易得某種疾病，有人聰明些，個子高一些。。。這些variants的功能不完全一樣，自然界可以選擇和淘汰不適應當前環境的個體。設想一下全人類都感染艾滋病毒的話，那個1%帶雙突變的白人就沒事，最後生存下來。。。這也是科幻裏基因武器的理論基礎，當然那是題外話了。。。

（二0一八年十一月二十六日）

 

附：“基因編輯baby”選擇的基因

基因名字是ccr5。突變子是ccr5-Δ32，就是基因缺少了一段，因此沒有功能了。在北歐的人口裏，帶這個突變子的人占人口比例的10%。每個基因在人細胞裏是兩個拷貝，所以大約1%的人口的兩個拷貝都是突變子ccr5-Δ32。

從在人口中的分布看，這個突變子很可能起源於一次基因突變（可理解成一個人）。遺傳分析它發生在700-2000年前。如果沒有選擇的壓力，占人口10%的人攜帶這個突變子，大約需要十萬年以上。也就是說，這個突變子在其存在的時間裏，環境是有利於它的。這短短的幾百到兩千年裏，回顧歐洲的曆史，研究者認為，天花可能是其中一個原因。天花病毒的一些病理和艾滋病毒有近似的地方，也就是這個ccr5-Δ32突變子對天花也有一定的抵抗作用。但艾滋病毒傳到歐洲的時間太短，不被認為是選擇因子之一。

艾滋病毒進入人體血液後感染免疫細胞與兩個基因有關。雖然對搞掉ccr5基因（就象ccr5-Δ32這種情況）是不是能完全阻止病毒感染還有爭議，但ccr5無疑是感染人免疫細胞的主要因子。很多製藥公司有針對這個基因的藥物研究，表明它是公認的因子；體外研究表明不表達ccr5的細胞和表達ccr5的細胞混合一起的情況下，讓艾滋病毒感染，最後存活的都是不表達ccr5的細胞；而最直接的證明是柏林的一個艾滋病人在自己的骨髓幹細胞被消滅後，再移植捐獻者帶ccr5-Δ32雙拷貝突變子的骨髓，六年後病人還健康活著，體內檢測不到艾滋病毒。

ccr5-Δ32單拷貝攜帶者也對艾滋病毒有一定的抵抗力。把艾滋病人按ccr5-Δ32單拷貝攜帶者和不攜帶者分型後，ccr5-Δ32單拷貝攜帶者的血液裏的病毒數量比不帶突變子的病人低，病情發展也會晚兩到三年。

[Ayala]

不是天花， 是黑死病。

[zhu286]

除了倫理上的爭議, 這個工作在技術上的合理性, 也有非常大問題.
艾滋病毒還有更主要的受體CD4. 而且作為趨化因子的CC Chemokine在急性感染的情況下，與CCR5受體結合，會吸引免疫細胞進入病毒或細菌侵入的位置，直接參與免疫防禦，所以CCR5突變的個體很有可能會增加對其他病毒的易染性。