新冠mRNA疫苗的一點設計思想

新冠mRNA疫苗的一點設計思想

與傳統的滅活疫苗不同，新冠mRNA疫苗專門表達新冠病毒殼膜上的刺突蛋白(Spike)己廣為人知。但其中的細節還很少見人談到。做為一則學習筆記分享一下個人體會到的設計思想。

新冠mRNA疫苗表達S蛋白的大部分，這包括與人體細胞ACE2結合的S1亞基，真接參與細胞膜融合的S2亞基及跨病毒外殼膜段落。不隻是僅表達S1亞基中的受體結合區(Receptor Binding Domain, RBD) 。 之所以這樣是因為要讓表達出的蛋白能具有野生型蛋白的三維空間結構。

更進一步來說野生型S蛋白有不同的構象,構象之間可相互變換。做為抗原的S蛋白的構象對於誘發機體產生產生有效抗體十分重要。人體可以產生不同的IgG抗體，每一種抗體分子專門識別和結合一種構象。之前對SARS 和MERS病毒S蛋白的研究己經聚焦於S蛋白的前融合構象(prefusion)，這時S1亞基中的受體結合區域是突出來的，這是病毒S蛋白與宿主細胞ACE2受體結合前的構象(見三維結構示意圖)。

對SARS 和MERS S蛋白的研究發現在S蛋白S2亞基的一特定位點引入2個氨基酸Proline，表達出的S蛋白更多地處於前融合構象，蛋白分子穩定性顯著提高，誘導產生更多的中和抗體。

為什麽用Proline 呢？  因為Pro是20種氨基酸中唯一的一種其側鏈是環狀的，這極大地限製了所形成的氨基酸鏈的轉動,  從而限製整個蛋白構象變換 (見示意圖)。

將二個Pro放在關鍵位置有助於將表達出的S蛋白鎖在前融合構象。所以新冠mRNA疫苗都用到了Pro986和Pro987突變這一設計思想。

抗冠狀病毒疫苗開發的重點基本都集中在針對S蛋白,即阻止與宿主細胞表麵受體的結合。 這是個合理的選擇。當然人體抵抗冠狀病毒免疫反應遠不僅僅是這一步。目前對抗體抗病毒機理的認識： 1) 與病毒顆粒表麵蛋白(如新冠的刺突S蛋白)結合從而阻止病毒侵入宿主細胞。對新冠來說這包括阻止S蛋白的S1亞基與宿主ACE2受體的結合及阻止隨後的S2亞基介導的與細胞膜的融合。有上述活性的抗體被稱為中和抗體(Neutralizing Antibody).

與病毒成份結合的抗體還可以通過招集免疫係統的其它成分來達到抗病毒的效果(Effector function)。這包括 1)激活免疫球蛋白(IgG)抗原結合部位(antigen-binding fragment， Fab)與病毒表麵蛋白的結合，2)抗體的Fc部位與免疫細胞FC gamma 受體 (FcgRs)的結合，3)  激活補體介導的抗病毒效應。抗體的Fc 區域與補體的C1q 區域結合。具有這幾種活性的抗體可能是也可能不是中和抗體。

新冠mRNA疫苗的研發引進了精巧的設計思想。目前看到的發表的臨床數據顯示疫苗達到了超過90-95%的防止新冠感染的有效性。文城之前的一則留言有獨特見解，就在此引用一下：

枕寒流 發表評論於 2020-12-16 05:05:56

“mRNA疫苗的特異性極強。如果新冠病毒繞過S蛋白，有任何其他致病途徑，兩大廠商的疫苗就形同虛設了。疫苗研究中參與的誌願者既沒有被要求和新冠陽性患者同處一室，也沒有被要求不可以戴口罩。95%的有效率裏麵有多少是因為沒有接觸新冠病毒，或戴口罩防住了的呢？疫苗已經研製出來了。過一年真實的效果就大白於天下了。不管高科技，還是低科技(隔離，戴口罩，李躍華的微量苯酚穴位注射), 能控製住疫情才是好貓。"

是的，不管白貓黑貓能抓老鼠就是好貓。另外即使打了疫苗口罩還是要戴地。