風清雲淡

這個世界似乎是真的,又似乎是假的。假變真來真變假,真真假假實難辨。
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瑞德西韋抗新冠病毒嗎?

(2020-04-25 09:30:02) 下一個

瑞德西韋抗新冠病毒嗎? 

 印象中吉利公司生產的尚在研發階段的原本目標為抗Ebola 病毒的瑞德西韋(Remdesivir)也能抗新冠病毒似乎早就是個不爭的事實了。因為這名字就起得好,有“人民的希望”的意思。另外武漢病毒所不是1月底就己注冊抗新冠療效了嗎? 所以這二天讀到流露出來的臨床實驗結果似乎顯示無明顯效果的報導,不禁問道這是咋回事? 讀了有關的有篇文章,來分享一下學習心得

在談瑞德西韋之前先來看一下新冠肺炎病毒的生命周期及人工抑製阻擊病毒增值的可能的切入點。疫情早期網友SwiperTheFox有篇博文。這裏就借用一下Fox 的示意圖 (希望Fox先生不介意) 來有個清楚的big picture.  值得指出的有意思的一點是利托那韋(Ritonavir)雖然是蛋白酶抑製劑,它本身還有第二個特性即利托那韋對細胞色素P450係同工酶CYP 3A具有強力抑製作用,CYP 2D6也能被利托那韋抑製。利托那韋實際上都用於和其它更有效蛋白酶抑製物的複合劑治療。利托那韋會減慢通過這些細胞色素P450係同工酶CYP介導的藥物代謝,從而增加其它藥物的有效血濃度

瑞得西韋是做為抗Ebola病毒而研發合成的。第一篇科學論文發表於2O17 年。瑞得西韋是個前體藥物(prodrug) 。在進入人體細胞後需經過細胞內相關酶切割去掉保護性基團從而解放出活性分子。

篩選藥物時的體外試管實驗是檢測抑製Ebola 病毒RNA-dependent RNA Polymerase (RdRp)複製合成病毒RNA的活性。瑞得西韋並不直接抑製病毒RdRp本身,而是做為核苷酸類似物被病毒RdRp錯誤地合成進了正在延伸的病毒RNA 鏈。5個核苷酸後正在複製中的病毒RNA鏈卡住了,不能繼續延伸了。所以瑞得西韋能否有效地抑製病毒RNA複製關鍵一點是看病毒RdRp酶挑剔不挑剔。如病毒RdRp酶稀裏糊塗地把瑞得西韋活性分子當核苷酸底物用,那很快就生產出一堆廢品,結果就裝配不出有活性的病毒顆粒。

瑞得西韋抑製病毒RNA複製的特異性取決於病毒RdRp酶的蛋白質序列,特別是形成酶活性中心的氨基酸殘基。病毒分類學上新冠肺炎病毒與Ebola病毒差得遠著呢。如果瑞得西韋對新冠肺炎病毒很有效,那對其它各類冠狀病毒呢? 如流感病毒,SARS, MERS?   確有科學論文報道瑞得西韋抑製SRAS, MERS病毒。按照這個思路,哪瑞得西韋會不會成為廣譜抗RNA 病毒藥物呢?

瑞得西韋在人體內是否能有效地抑製新冠病毒增殖看來取決於使用的有效劑量是否會產生較為嚴重的副作用。或者說瑞得西韋的副作用有多大及人體能否承受是個尚未完全回答的問題。有一篇報導多劑量給藥後,發生了可逆性肝髒天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶升高,提示潛在的藥物毒性問題。藥物代謝及藥物毒性又有可能在一定程度上涉及個體差異。這些都有待於看到正在進行的臨床實驗結果。

當然目前當務之急是搞清楚瑞得西韋 是否對新冠肺炎(或是對部分患者)有效。按照一種分析師的觀點,對重症患者的有效性目前期望值不是太高(modest),看是否能對30-40%有效。 關鍵是看5月份會公布的在非重症患者上做的一項臨床實驗結果。"Expectations for the data in severe patients are modest, with the Jefferies analysts saying benefits in the 30% to 40% range are unlikely. That makes the May data on patients with moderate symptoms, a population that may be more responsive to remdesivir, perhaps the key determinants for the fate of the drug. Gilead has told investors not to base the company's future around the drug, but shares in the Big Biotech still jumped nearly 3% Monday morning.”  - FierceBiotech  by Nick Paul Taylor

關於瑞得西韋抗新冠病毒似乎療效不明顯的原因有一篇科學論文分析指出靜脈注射瑞得西韋代謝產生的活性分子在肺部沒有達到有效濃度。因此提出應考慮研究肺部局部用藥。但需要克服一係列末知數和技術限製:
1) 需要研發該藥適合氣霧化的配方(Formulation)
2) 目前沒有直接測定藥物在人肺部濃度的技術。
3) 肺部施藥本身的技術限製。a. 吸入的藥物在肺部分布不均勻。b. 沒有可行方法分析在肺部前體藥物與活性代謝物的比率。c. 肺內各種細胞吸收轉運進該藥的能力不同。d. 對肺部功能己經有所損傷的患者實施肺部給藥的風險
4) 缺乏己建立起來的成熟的臨床實驗標準來有效評估瑞得西韋肺部施藥的安全性與有效性

5/7/2020:  張文宏醫生講得有點道理:“瑞德西韋雖然對新冠肺炎的病死率沒有很大的改善,但是對病人的恢複有幫助,因此美國批準其緊急上市,但這個藥物的療效是有限的。”

 

參考文獻: 

http://news.creaders.net/china/2020/04/23/2217648.html

 SwiperTheFox: 新冠病毒老藥新用臨床實驗 (2020-03-02)   https://blog.wenxuecity.com/myblog/49113/202003/2151.html

Diegel, D., et al “Discovery and synthesis of a phosphoramide prodrug of a … (GS-5734) for the treatment of Ebola and emerging viruses”  J. Medicinal Chemistry 2017, 60,  1648-1661

Gordon, C.J., et all “The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus” JBC, 2020 Feb 24.   https://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.AC120.013056

Remdesivir: 'Very potent inhibitor' of SARS-CoV-2?
Experimental Ebola drug remdesivir could stop SARS-CoV-2 from replicating by acting on a key enzyme, according to a new study from the University of Alberta."
https://www.medicalnewstoday.com/articles/remdesivir-covidremdesivir-very-potent-inhibitor-of-sars-cov-2

Amirian, E. S & levy, J. K “Current knowledge about antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses”  One Health 9 (2020) 100128  https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100128

Ju J., …, Russo, J.J “Nucleotide analogues as Inhibitors of Viral Polymerases”,  2020 bioRxiv preprint: https://doi.org/10.1101/2020.01.30.927574

FierchBiotech: “New Gilead remdesivir COVID-19 data show up old problems with limited data” by Nick paul Taylor  https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-clinical-data-hint-at-efficacy-remdesivir-covid-19

Sun, Dixon "Remdesivir with IV Administration is unlikely to achieve adequate efficacy and pulmonary delivery should be investigated in Covid-19 patients"
The AAPS Journal, April 13, 2020

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評論
Stegy223 回複 悄悄話 Remdesivir Works Against Many Viruses. Why Aren’t There More Drugs Like It?

https://www.smithsonianmag.com/science-nature/remdesivir-works-against-many-viruses-why-arent-there-more-drugs-it-180974859/

Stegy223 回複 悄悄話 Is Remdesivir a Disappointment? | The Motley Fool (6/4/2020)

https://www.google.com/amp/s/www.fool.com/amp/investing/2020/06/04/is-remdesivir-a-disappointment.aspx
Stegy223 回複 悄悄話 4/30/2020
文學城一篇值得讀的分析報道。
“關於瑞德西韋 中美結論截然相反!賓大教授揭開內幕”
https://www.wenxuecity.com/news/2020/04/30/9412036.html

Stegy223 回複 悄悄話 不知什麽原因凡人這篇“是時拋新冠股了”沒登上博客首頁。試著念一下這7字頭標題才發現自己有點大舌頭了。

寫的挺好。Fanreninus_文學城博客: [是時拋新冠了]
https://blog.wenxuecity.com/myblog/73963/202004/43825.html

Stegy223 回複 悄悄話 回複'Fanreninus'的評論 :
謝謝凡人訪問留言。咋沒見到你的這篇? 隻見你寫金三胖了。

從目前己公布數據(還很有限)看這藥似乎不大象是個特效靈藥。所以想了解一下簡單地講這藥是咋回事。
Fanreninus 回複 悄悄話 好文,我昨天也寫了一篇關於這個藥為吉利德賺了不少股票錢的,即使不成功,成本應該也收回了,至少那些投資者是那樣的。
Stegy223 回複 悄悄話 回複 'lzr' 的評論 :
這是哪冒出來的? 關於瑞得西韋抑製新冠有無療效哪裏說“中國的測試數據是說謊”? 個人沒有看到,也不是本帖的觀點。

lzr 回複 悄悄話 既然你們都說中國的測試數據是說謊,那麽你們就是很確定remdesivir 是又療效的,美國還有好幾十萬的病人,有得是讓你們試藥得地方,還不快點發藥治病?
總結一下,就是反共反得腦子都不好使了。明明就是不好使,硬是嘴硬說中國得數據不好,結果最後自己還是沒有膽量用藥,說明自己是知道這藥可能的確不好使得。
Stegy223 回複 悄悄話 1.?Did Gilead's remdesivir flop a Chinese trial? Analysts beg to differ
"A leaked document accidentally posted by the World Health Organization showed Gilead Sciences’ remdesivir failed to improve serious COVID-19 patients’ symptoms or clear out the virus in their blood in a Chinese study that was terminated early. However, Evercore ISI analyst Umer Raffat pointed out the lack of detailed data in patients that started early, while Jefferies analyst Michael Yee sided with Gilead in noting that the study is not powered to reach a conclusion because of insufficient enrollment."

https://www.fiercepharma.com/pharma-asia/fiercepharmaasia-gilead-s-remdesivir-trial-flop-india-s-reduced-production-samsung-s


Stegy223 回複 悄悄話 剛看到風城黑鷹_文學城博客:. [COVID-19的藥物治療最新進展]
https://blog.wenxuecity.com/myblog/69153/202004/25124.html
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