肺癌化療藥物機理分析的一個實例
-基於慧心女士提供的治療記錄 [1]-
科普閑談
2017年12月21日
再次感謝慧心女士在網上分享她自己在治療過程中的許多細節。從一份認真詳實的醫療記錄中，感受到了作者的堅強毅力，持之以恒的韌性， 以及惠及他人的愛心。同時，這份材料也讓人見證了征服癌症在現實中存在的種種挑戰。試想一下，一人一病，十一年之久，動用了腫瘤醫療領域裏的所有四大技術：手術、放療、化療、免疫療。再加上療後進補（AMPM），全了。
手術的療理簡單明了，省略。放療在慧心女士的疾病治療中發揮了重要作用，有很多東西可聊，但涉及物理和化學部分的內容頗為深奧，以後再說。接下來，要分析闡明的重點就是化療/免疫療所用藥的機理。按慧心女士記錄中的順序，逐一表述。
1. 易瑞沙化療：（Iressa-C22H24ClFN4O3）
從2003年開始，易瑞沙在三線藥的冷板凳上一坐就是十二年。2015年，FDA批準把這個熬成婆的媳婦放到一線藥的位置。其實在此之前它已是治療肺癌的主力藥之一。慧心女士是在2010年11月19日開始服用，在半年裏有療效。
就療效機理而言，易瑞沙能進入一線的實力有兩項。一是它的靶向性很強，直指肺泡區，也就是肺裏吸入氧氣排出二氧化碳的細微交換點。二是它用的是圍城的方法，副作用相對低。用術語說，它的主靶標是脫氧尿苷（Deoxyuridine）。通過改變DNA周邊的環境，使其再生能力衰竭，從而抑製癌細胞的生長。此藥對初期的肺腫瘤會有更好的效果。
2. 力比泰化療：阿靈達（Altima - C20H21N5O6）和長鉑（Carboplatin-C6H12N2O4Pt）組合
這是一組佳配，威力強大。目前雖未見到官方的正式認可，但它們是順理成章的一對。2008年，FDA批的是另一組合：阿靈達和順鉑（Cisplatin-Cl2H6N2Pt）。隻是順鉑的藥力實在是太猛，主攻的DNA和RNA家族的分子高達十個，引起的副作用之大，令人生畏。因此，人們就自然地向長珀求助。
阿靈達是高手中的翹楚，靶向與易瑞沙一樣，劍指肺泡區的腫瘤，能對DNA和RNA家族的兩個分子有高效作用。長珀有一獨特功能：力求阻斷脫氧核糖（Deoxyribose）的供應，讓DNA的生長處於無米之炊的境地。然而，長珀有一軟肋。那就是，它的一個靶向引導分子是肺裏的尼古丁。因此，這一組合對有吸煙史的患者來說，療效會好。對從不吸煙的肺癌病人來說，副作用不變，療效要打折扣。應該為不吸煙的病患研發新的組合。
從慧心女士四個來月的服藥效果看，取舍參半。結論肯定是舍去。
3. 阿發替尼化療（Afatinib-C24H25ClFN5O3）
慧心女士在另一文中談到“能夠找到一種比較好的化療藥，像我用過的阿法替尼就對我來說不錯， 即有效又付作用小[2]”。
阿發替尼是2013年入圍的新秀，人們對它的期望甚高。其量化的靶向能力，與易瑞沙和阿靈達相比，在伯仲之間，都對肺泡區內的富氧點有親和性。它的主作用靶標是去氧胸苷（Thymidine），是DNA的原料之一。去氧胸苷對應的核堿基分子是胸腺嘧啶（Thymine）， 是五個堿基分子中影響力最大的一個。這說明阿發替尼抑製DNA再生能力的手段是：直接進攻最重要的對手。理想地說，若能把阿發替尼放到易瑞沙的位置，慧心女士的療程可能會有明顯的改進。
（發文前剛查到，阿發替尼和易瑞沙的臨床對比實驗已經在2016年完成。正如所料，阿發替尼要優於易瑞沙[3]。）
4. 免疫藥+化學藥：單抗藥（MPDL3280A）和考比替尼（Cobimetinib - C21H21F3IN3O2）的組合
先說考比替尼。它的靶向也是肺部，但不局限於肺泡區的富氧點，而是對氮氣和氧氣有同等的親合性。這一特性使考比替尼能覆蓋先前三種化學藥（易瑞沙、阿靈達、阿發替尼）可能遺漏的腫瘤部位，比如說小支氣管附近的區域。它主攻四個DNA和RNA的家族分子，比如說，脫氧鳥苷二磷酸（Deoxyguanosine Diphosphate）和脫氧鳥苷三磷酸（Deoxyguanosine Triphosphate），非泛泛之輩。
這裏說的單抗藥（MPDL3280A），中文譯名叫阿特朱單抗（C6446H9902N1706O1998S42）。俺一年多前給現有的二百多種單抗藥列過一個英文的排行版，從優到劣，按品質共分A、B、C、D、E五級。A和B級各占38%左右，E級占1.204%，其餘由C和D兩級分配。阿特朱單抗排在A級。一種合格單抗藥的療效表現，主要取決於它對抗原（癌細胞）的認同性。若素不相識，它視病源如同路人；若相知相識，它就全力以赴地對其進行攻擊。一個單抗藥的分子量在15萬個原子單位左右，而其它小分子藥的分子量介於百與千的量級之間。俺計劃在討論老年癡呆病時，對單抗藥做更詳細的解釋。
這個組合在兩年內對慧心女士的病況治療有不俗的表現，說明單抗藥很可能對體內的肺癌細胞產生了反應，雙藥並進的療效得到了證實。有網友在反饋裏提到抗原識別的事，答深答淺都難，不如隻認療效來得容易。
5. AMPM
從市場促銷的信息來看，AMPM的功能就是療程後對營養物流失的補充，這是很關鍵的一環。產家很聰明，用天女散花的思路來搞配方。把許多種補品堆在一起讓消費者服用，歪打正著，總會碰到急需的。由於不是精準進補，使用期短不了；加上價格不菲和批量生產，可保證公司的長期效益。在沒有其他選擇的前提下，服用一段時間是有好處的。
從上麵對五部分藥物機理的分析可以看出，慧心女士的治療成功，是有必然性的，而且整個療程中用藥的改進餘地很大。請病患者不要放棄，終歸有“看到了天上媽媽的笑臉[1]”那一刻。
藥界通過多年的研究，發現了不少可用於肺癌治療的化療藥，其中不乏優質藥。現在的主要問題是如何對症用藥和優化用藥，提高治愈率，以減少病患和親友們的心理壓力及經濟負擔，也增強大夫們的信心和自豪感。
祝大家節日快樂。
[1] 慧心靜思閣：《背景資料 - 我的病史回顧》，文學城論壇 -健康養生， 2017-12-16 14:00:26。
[2] 慧心靜思閣：《治療經曆後的一些體會》，文學城論壇-健康養生，2017-12-16 15:24:48。
[3] Keunchil Park, et al, “Afatinib versus gefitinib as first-line treatment…”, On the Lancet Oncology, Volume 17, No. 5,
p577–589, May 2016. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045 (16)30033-X/abstract.
此文是原創，轉載請注明出處。
p577–589, May 2016. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045 (16)30033-X/abstract.
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