前列腺癌必須治療嗎？
文章原載於環球科學--《科學美國人》中文版 (微博)，經環球科學雜誌社授權發表。
PK辯論台：前列腺癌必須治療嗎？
精彩速覽：研究人員發現，在越來越多的前列腺癌患者中，腫瘤生長得非常緩慢，既不轉移也沒惡化。對這些患者來說，根本沒必要冒著巨大的並發症風險立即接受治療——手術切除前列腺會導致陽痿和尿失禁，而放療則可能導致直腸出血，也許最好的方法是“延遲治療，積極觀察”。
撰文：馬克·B·加尼克（Marc B. Garnick）
馬克·B·加尼克既是醫生也是科學家，是美國哈佛大學醫學院和貝斯·以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的前列腺癌專家，也是《哈佛大學前列腺疾病年報》（Harvard’s Annual Report on Prostate Diseases）的主編。
去年秋天，美國預防醫學工作組投下了一枚“重磅炸彈”：健康男性不應接受血常規檢查來篩查前列腺癌。他們提出，對現有證據的分析表明，對大多數沒有症狀的男性而言，檢測前列腺特異抗原（PSA）幾乎沒有益處，這種篩查方法不能挽救生命，根本沒有必要讓數百萬接受了 PSA檢測、被認為患有前列腺癌的男性，冒著巨大的並發症風險去接受治療——手術切除前列腺會導致陽痿和尿失禁，放療則可能導致直腸出血。工作組估計，自1985年以來，已有100多萬本不會治療的男性，因為PSA檢測而接受過治療。在這些人中，至少5 000人在接受治療後不久便死亡，另有30萬人受到陽痿或（和）尿失禁的困擾。美國預防醫學工作組的觀點可能讓更多男性避免類似的命運，但是，這個觀點公布後，不但未受讚賞，反而很快招致美國泌尿協會等多家專業醫學組織的指責與駁斥。
上述爭議並非第一次出現。長期以來，專家們都在爭論PSA檢測的意義，但到目前為止，美國業界仍然傾向於支持PSA檢測。不過，作為一名專攻前列腺癌的腫瘤科醫生，我基本上同意美國預防醫學工作組的評估意見。大多數非醫學界人士並未意識到，用PSA檢測來篩查前列腺癌，其實沒有多少科學證據（雖然在確診患有前列腺癌後，PSA檢測確實能提供有價值的信息）。公眾更未意識到，即使采用最先進的療法，並發症一般也無法避免。
隨著爭議的持續，與PSA檢測相關的一個問題也引起了爭論：如果經過檢測，得出陽性結果，最終確認某個人患有前列腺癌，那麽是否應該對他進行治療？如果要治療，又該何時進行？從現有證據來看，前列腺癌的治療流程應該進行一次重要改變——不能對所有患者都實施激進的早期治療方案，而是采取更謹慎、更具個性化的療法。
之所以要作出這些改變，根本原因在於，前列腺癌的表現因人而異，我和大部分醫生都認為，“過早”治療並不像人們想象的那樣，是對付前列腺癌的靈丹妙藥。
爭論的根源
出現爭論的原因是，前列腺篩查和治療都存在嚴重缺陷。理想情況下，通過篩查，醫生會鑒別出哪些人所患的前列腺癌如果不經治療，就會有致命的危險。腫瘤還不大，尚可治愈的患者經過治療後就可以保住性命。而且，癌症療法不但有效，還沒有明顯副作用——隻有能達到這種效果，大規模篩查，並對每個檢查結果呈陽性的人都進行治療才是合理的。
但實際情況並非如此。PSA檢測並不能告訴我們，受測者是否真的患有癌症，陽性檢測結果隻能表明，受測者可能患有前列腺癌。這種檢測方法檢測的是一種由前列腺細胞產生的、被稱為前列腺特異性抗原的蛋白質的含量。很多因素都會導致這種蛋白質含量升高，如年齡增長導致的前列腺良性增生、性生活以及惡性腫瘤細胞增生。因此，陽性檢測結果意味著，受測男性必須做活檢，而這可能帶來不適和風險。這還不是最糟糕的，活檢至少可以確定到底有沒有癌症。真正的問題是，即使做了活檢，醫生也沒有任何可靠辦法來斷定，活檢中檢出的小塊腫瘤到底會危及生命，還是根本不會在受測者有生之年造成惡性後果（事實上，屍檢結果表明，50多歲的男性中一半以上、80多歲的男性中3/4以上都患有前列腺癌，但並沒有死於這種癌症）。這種不確定性意味著，醫生根本不知道哪些人必須接受治療，而哪些人不治療也沒問題。
如果治療不存在風險，這種不確定性倒也無關緊要。那樣的話，即便付出額外的成本和努力，對所有人都進行治療或許也是值得的，畢竟這能挽救那些真正需要治療的患者的生命。然而，治療絕不是無風險的。很不幸的是，前列腺靠近直腸、膀胱和陰莖，切除手術和放射性治療都很可能產生持久性並發症。
每種治療方案都伴有副作用。前列腺腫瘤切除手術通常會導致尿道滲漏，因為要切除前列腺，必須先切斷膀胱下端與陰莖段尿道的連接，之後再重新連接膀胱和尿道，這會傷及手術點附件控製排尿的肌肉，可能導致尿失禁。同時，控製勃起的神經和血管也可能在手術中被切斷，引起勃起功能障礙（ED，陽痿）。雖然各種商業廣告上說，在機器人的輔助下進行手術，可以顯著降低並發症風險，但還沒有獨立的大規模研究對比過機器人輔助手術和常規手術的效果。
除了導致陽痿，放射性治療往往還會損傷直腸和膀胱，這是因為射線發生散射，輻射到直腸前壁和膀胱底部是在所難免的。此外，直腸出血和大便失禁也是放射性療法（包括植入放射性粒子）和手術療法的常見副作用，盡管報道中並不多見（同時，針對晚期癌症患者的激素治療、免疫治療或化療常伴有各種副作用，如失去性欲、陽痿、體重增加、骨質疏鬆、潮熱及心髒和肝髒異常等）。因此，在決定治療前列癌時，必須審慎考慮各種風險和潛在收益。
備注：數據經過調整，以盡量減少美國人口老齡化帶來的影響。
質疑檢測指南
反對PSA檢測的證據日益增多。美國預防醫學工作組上一次審查PSA指南是在2008年，當時工作者建議，醫生應停止給75歲以上、無症狀的男性做該項檢測。數據表明，大多數75歲以上的前列腺癌患者其實更可能死於其他疾病。僅一年後，兩項大規模前瞻性研究似乎表明，年輕一些的男性也是如此。
這兩項研究分別來自歐洲和美國，都選擇了除前列腺外，其他方麵都正常的男性，大多數五六十歲，被隨機地分成了兩組：一組定期接受PSA檢測或（和）直腸指診（醫生將手指插入直腸，來感覺受測者的前列腺是否異常），看是否患有前列腺癌。隻要有一項檢測結果異常，就進行活檢。如果活檢顯示患有癌症，就建議患者接受治療；另一組不做定期檢測，不過在必要時，會給他們提供傳統的醫療護理。例如，如果他們出現前列腺癌症狀，如排尿困難（這也是良性前列腺肥大的一個征兆），就對其進行檢測。在規定的研究周期結束時，研究人員評估了兩組患者在兩方麵的表現：接受了檢測和治療的患者，是否比沒有接受檢測的患者更長壽？與那些沒有接受過檢測的患者相比，接受了檢測和治療的患者死於前列腺癌的概率是否更低？
值得注意的是，兩項研究中，接受了檢測和治療的患者，並不比沒有接受檢測的患者更長壽，隻不過歐洲的研究發現，接受了檢測和治療的患者死於前列腺癌的風險大約降低了20％，而美國的研究並沒有發現這一點。
歐洲的研究還計算了，要減少一個前列腺癌死亡病例，需要對多少男性進行篩查和治療——這就是“必須篩查數”（NNS），對於確定哪些篩查方法最有用，這個指標越來越重要。歐洲研究人員得到的結果是，為挽救一名前列腺癌患者的生命，須對大約1 400人進行篩查，其中48人須接受治療。也就是說，47人接受了不必要的治療，其中許多人可能飽受嚴重副作用的折磨。盡管這樣做可以成功挽救一名前列腺癌患者的生命，但為了這一個人實施大規模篩查，到底值不值得還有待商榷，因為不管接不接受檢測，前列腺癌患者的整體死亡率並沒有變化。最近，還有科學家對歐洲研究中的患者進行了更細的劃分和分析，結果表明，為挽救一名前列腺癌患者的生命，需要治療的患者可能隻有12個。這些結果雖然對我們有利，但由於都是在瑞典某一個地區得到的，因此可能不具普遍性。
和一貫的醫學研究一樣，有些方麵是我們必須要注意的。盡管現有數據有力證明，大多數無症狀的健康男性不必接受定期檢測，但那些有家族病史的，例如父親、叔叔或祖父在70歲前死於前列腺癌，也許應當定期接受PSA篩檢。說實話，作為一名醫生，我很難拒絕為他們提供PSA檢測，特別是當他們要求這麽做的時候。這些男性很可能遺傳了某種基因缺陷，更容易患前列腺癌，因而與普通人有些不一樣。或許在幾年後，我們可以通過特異性的遺傳檢測，辨別出哪些人應該高度注意自己的前列腺健康。
拒絕治療的患者
巧合的是，在16年前，我的一名患者（當時54歲）似乎預見到了預防醫學工作組的評估意見：在一次PSA常規檢測後，這位患者確診患有前列腺癌，盡管他谘詢過的每一位癌症專家（包括我在內）都建議他接受治療，但他還是決定不做任何治療。他查閱了已有研究後認為，至少在可預見的未來，他所患的前列腺癌可能並不致命。更重要的是，他推測，如果往後幾年出現了更新、更有效的治療方法，那麽推遲治療可能是更明智的選擇。因此，他沒有立即接受治療，而是堅持減肥，建立健康的生活習慣。在他做出如此大膽的決定後，我每年都會給這位患者打電話，勸他接受治療。然而，每次他都堅定地拒絕了。
16年後，該患者依然健在，腫瘤仍然局限在前列腺內，沒有擴散。他依舊沒有接受前列腺癌切除手術、放療或者藥物治療。他的PSA檢測值從7上升到18——這一上升速度是非常緩慢的，這也表明前列腺癌的發展是非常緩慢的（如果在1996年就知道這一點，我們當時就會建議他不接受治療）。了解了我們是基於哪些依據而給出不必治療的建議，他就可以作出合理的決定，不會為了毫無把握的收益，而去承擔幾乎必然會出現的危害。
重新認識腫瘤
事實上，當我第一次為那位患者治病時，我並不是根據臨床實驗的結果來給出建議，而是基於對前列腺癌發展進程的錯誤觀念。我們知道，一些前列腺腫瘤生長緩慢，而另一些卻非常迅猛。然而我們通常認為，大多數腫瘤都是從小腫瘤開始，逐漸長成大腫瘤，最後轉移擴散至全身，成為不治之症。因此，及早發現癌症，盡快清除或破壞腫瘤，就等於挽救了患者的生命。因為這種貌似合理的觀念，隻要在癌症發生的極早期就診斷出來，我們都會建議患者接受治療，而且認為在癌症早期就能開始治療，這對於患者而言是一件幸事。事實上，所有癌症檢查都是基於這種邏輯開展的。
遺憾的是，過去25年的死亡率數據表明，前列腺癌的情況並不像我和同行所認為的那樣簡單。沒錯，前列腺癌的死亡率已從上世紀90年代的峰值回落下來了。雖然支持前列腺癌檢測的人認為，這種下降肯定和PSA檢測有關，但正如我們所看到的，這一觀點並未得到前瞻性研究的證實。而且，如果我們對前列腺癌的發生發展過程的認識是正確的，死亡率應該下降得更快、幅度更大才對。事實上，我們現在知道，很多前列腺癌根本沒有惡化，腫瘤的生長速度比我們想象的更慢，有些甚至停止生長了。
研究人員發現，在越來越多的腫瘤病例中，盡管能檢測到細胞異常，但腫瘤生長得非常緩慢，既不轉移也沒惡化。有人提議將這些腫瘤命名為慢性腫瘤，以強調它們在很長一段時間內並不需要治療，甚至永遠都不需要治療。當然，僅靠初次診斷無法確定哪些是慢性腫瘤，但我們可以根據腫瘤的各種特性來進行比較可靠的推測，然後通過長期觀察來驗證。
延遲治療，積極觀察
不論在哪個領域，要改變一些根深蒂固的做法是非常困難的，醫學也是如此。長期以來，PSA檢測幾乎是前列腺癌患者都會做的一項檢測，現在如果簡單地讓患者拒絕該檢測，很多人都會覺得難以接受，更別說是醫生。而且，有些人信誓旦旦地說，PSA檢測挽救了他們的生命。幸運的是，我們可以通過多種方法讓患者安心，以免他們接受不必要的治療。這樣，他們也就不必糾結於“治還是不治”的兩難問題，從而推遲治療，直到弄清楚自己所患的到底是良性的慢性腫瘤還是惡性腫瘤。
我的前列腺癌患者中，相當一部分並沒有接受任何治療，而是參加了一個曾叫做“觀察等待”（watchful waiting）的項目，該項目已非常成熟，現在通常被稱為“延遲治療，積極觀察”（active surveillance with delayed intention to treat）。換句話說，這些人參加過PSA檢測，知道自己患有前列腺癌，但他們沒有選擇立即治療，而是持續檢測PSA水平，定期接受前列腺活檢，監測腫瘤的發展情況。2011年12月，美國國立衛生研究院的一個專家組審查了已有證據，並宣布“積極觀察是一種可行的選擇，應該向低風險前列腺癌患者提供這種服務”。
如果PSA檢測值迅速升高，活檢也顯示腫瘤已經長得很大，或根據格裏森分數（Gleason score，參見環球科學小詞典）來看，顯微鏡下的活檢細胞已經非常危險，就要考慮進行治療了。加拿大的一項長期研究表明，過去10年間，在選擇“積極觀察”的前列腺癌患者中，死亡率隻有1％，而在接受了前列腺癌切除手術的人群中，術後第一個月內死於各種並發症的比率就達0.5%。
關鍵在於，患者最初放棄治療，不等於一直不治療，以後他們仍然可以接受切除手術、放療和其他治療方法。數據顯示，延遲治療並不會帶來負麵影響。對於那些最終仍然需要治療的人，新一代技術——前列腺腫塊切除術（prostate lumpectomy）或重點治療法（focal therapy）可能比較適用，副作用也比較小。不過，這些技術還沒有完成嚴格的對照研究。
在美國，約有4％的前列腺癌患者的癌細胞已經擴散到骨骼或其他器官，目前這仍然是無法治愈的，但相應的治療方法已越來越有效。晚期前列腺癌的標準療法是睾酮抑製療法（Testosterone-blocking medication），可以幹擾腫瘤的生長，但還是會有少數癌細胞不受這種“化學閹割”（chemical castration，參見環球科學小詞典）效應的影響而繼續擴散，對機體造成嚴重破壞。最近，美國食品及藥品管理局已批準兩種治療晚期前列腺癌的新方法。其中第一種方法是通過複雜的生化過程，提高免疫係統摧毀惡性腫瘤細胞的能力（參見《環球科學》2011年第11期封麵故事《癌症疫苗點燃新希望》）。
另一種方法是使用阿比特龍（abiraterone），這種藥物能阻止前列腺癌細胞產生睾酮。研究表明，這兩種療法都能使患者的存活期平均延長4個月。其他針對前列腺癌細胞生長和擴散所需分子的療法也在研究當中。
從我那位前列腺癌患者首次拒絕接受治療以來，我們對前列腺癌有了很多認識，因為我們發現，這位患者體內的腫瘤生長得非常緩慢。這些認識正在逐步提高醫療水平，讓我們可以因人而異地設計治療方案，而不是對所有患者都提供相同的方案。同時，這些認識也告誡醫生，一定要從科學的角度，對自己和患者有清醒的認識——知道就是知道，不知道就是不知道，要用事實和證據說話，而不是靠主觀判斷。
環球科學小詞典
格裏森分數 Gleason Grading System
格裏森分級係統用來描述前列腺癌細胞與正常細胞的外觀差異程度：癌細胞排列方式最接近正常細胞、分化最成熟，定為1級；排列最淩亂、分化最不成熟，定為5級。醫生在顯微鏡下觀察活組織樣本，將占最大與次大數量細胞的級數相加，就可以確定格裏森分數。格裏森分數越高，癌症威脅越高，預後越差。
化學閹割 Chemical castration
“化學閹割”又稱為藥物去勢，始於美國，是指對男性強奸罪犯注射雌性激素、抗雄性激素或性腺刺激激素抑製劑，使其失去性衝動的能力。目前，“化學閹割”也是一種標準的前列腺癌內分泌治療方法。
生物穀注：本文背景研究：JNCI：前列腺癌篩查並不降低患者死亡率
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穀友評論
1、年齡在18歲及其以上的男性
2、組織學或細胞學確診為前列腺腺癌
3、骨掃描檢查證實存在骨轉移，或者CT/MRI檢查證實存在轉移性病灶，但應除外肝髒或內髒轉移
4、無症狀或有輕度症狀的前列腺癌
5、接受了手術或者藥物去勢，睾酮水平＜50ng/dL
6、既往的抗雄激素治療撤藥後，出現疾病進展
（以上為部分入選/排除標準，最終入選標準由醫生掌握）
招募期限：2012年3月26日~2013年2月8日
報名地址：中國醫學科學院腫瘤醫院 泌尿外科專家門診、 泌尿外科普通門診， 以及特需門診進行谘詢、報名參加。
轉移性前列腺癌患者招募啟事
前列腺癌是全世界第二大男性最常見的腫瘤，發病率每年增加2-3%，正逐漸成為全球性的重大健康問題。在西方國家，前列腺癌居癌症死亡率的第三位。中國的流行病學數據也顯示，近年來前列腺癌的發病率迅速增加。
已經發生轉移的前列腺癌的治療包括內分泌治療（包括藥物或手術去勢和抗雄激素治療）和化療等。目前一項臨床試驗已正式啟動並招募合適的患者。在各研究中心，相關研究醫生會向患者詳細介紹該研究，在獲得知情同意後可進入相關研究步驟。經過篩查符合入組條件者，研究藥物以及研究相關的檢查都將免費提供。
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2、組織學或細胞學確診為前列腺腺癌
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