降脂治療：指南變遷和臨床研究進展
作者：佚名 來源：醫脈通 發布時間：2015-4-17
從2013ACC/AHA指南到2014NLA指南
2013年底美國心髒病學會（ACC）和美國心髒協會（AHA）聯合發布了膽固醇指南，隨之而來的是重要的爭論。最有爭議的問題之一是取消了LDL和非HDL的目標。這個目標在臨床實踐中應用超過十年，對於美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南（ATP III）是極為重要的。取消這些目標的理由是缺乏證據支持，大多數臨床試驗數據沒有將LDL或非HDL的目標作為研究目的。
ACC/AHA指南重點放在四個他汀獲益人群。由於大多數臨床試驗中有關心血管結局的數據采用固定劑量他汀治療。這就產生了一個理念，LDL降低比例比達到目標的人數更重要。可以看出，雖然高強度他汀可以降低基線LDL水平約50%，臨床上仍對於這種新方法存有爭議。隨著這些指南的發布，每年他汀類藥物產生的支出可能增至近200億美元。煙酸、非諾貝特和依折麥布（Zetia）的處方銷售額目前約為每年50億美元，可能會下降。
國家脂質協會（NLA）在九月份提出了自己的血脂指南。值得關注的是，這隻是執行概要的第一部分。盡管它還包括一套幻燈片，但需要等到完整版本或第二部分發布後。NLA指南重新提出了LDL目標，更加重視非HDL。在觀察性研究中，非HDL較LDL可更好預測動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。與ACC/AHA指南類似，NLA提倡適度或高強度他汀作為一線治療。然而，如果高強度他汀治療並不能達到目標，推薦使用其他降脂藥物。
2014發表的一項薈萃分析顯示，LDL＜50mg/dl患者的主要心血管事件風險較50~75mg/dl和75~100mg/dl的患者顯著降低。同時，IMPROVE-IT試驗結果在11月的AHA科學年會發布：與單獨使用辛伐他汀相比，在辛伐他汀的基礎上加用依折麥布可獲得更低的LDL水平，並降低急性冠脈綜合征（ACS）後主要心血管事件，盡管兩組的隨訪中位LDL水平均小於70mg/dl（依折麥布/辛伐他汀組53.7 mg/dl vs. 辛伐他汀組69.5 mg/dl）。IMPROVE-IT是第一個研究在一種他汀的基礎上添加一個輔助降脂藥的臨床獲益的試驗。
這使臨床醫生產生疑問：什麽時候可以適當使用輔助降脂藥？NLA未詳細說明添加哪種藥物，當甘油三酯＞500mg/dl時傾向添加貝特類、煙酸或Ω-3脂肪酸。ACC/AHA指出輔助藥物可以應用於不耐受高強度他汀類藥物或高強度他汀類藥物治療沒有達到預期降低比例的患者。然而，ACC/AHA優先推薦應強化堅持生活方式治療和他汀治療。
? 煙酸
煙酸（Niacin），也稱為尼克酸（nicotinic acid）和維生素B3，可降低LDL達25%、甘油三酯50%、非HDL 23%、升高HDL達35%並降低脂蛋白（a）。所有降血脂藥物中，煙酸升高HDL是最有效的，降低LDL和HDL僅次於他汀類藥物。然而，臨床試驗尚未證實已實現LDL目標的患者提高HDL水平可改善預後。
研究者對煙酸進行了廣泛的研究，包括一些大型血脂研究，例如冠脈藥物項目（Coronary Drug Project）、FATS試驗、ARBITER試驗、AIM-HIGH和HPS2-THRIVE試驗。雖然當他汀治療已經使LDL水平達到最佳水平（AIM-HIGH，HPS2-THRIVE），煙酸和大多數其他輔助降脂藥物未能顯著改善預後。但是另外有研究報道心血管事件的減少與煙酸有關，盡管並沒有觀察到死亡率的顯著差異（冠脈藥物項目）。迄今為止，沒有臨床試驗數據支持煙酸和他汀聯用可降低主要心血管事件，雖然對於替代終點如頸動脈內膜中層厚度，動脈粥樣硬化斑塊消退與冠狀動脈狹窄消退具有積極影響。
煙酸緩釋片（Niaspan）減少了臉紅的副作用，但仍有其他的安全性問題包括增加糖尿病發病率、出血並發症和肌病。ACC/AHA建議在使用煙酸和非諾貝特時可能需要降低他汀類藥物強度以提高安全性，這可能會導致不能達到循證最佳標準的高劑量他汀治療。
? 貝特類藥物
貝特類藥物包括吉非貝齊和非諾貝特，一般用於甘油三酯＞500 mg/dl的患者以降低胰腺炎風險。該類藥物可降低非HDL達19%，升高HDL達20%，降低甘油三酯達50%，對LDL的影響很小。ACC/AHA指南建議不要將吉非貝齊與他汀聯合使用，可導致肌肉症狀和橫紋肌溶解症的風險增加。非諾貝特可在高危患者中與低或中等強度他汀聯合應用。NLA指南指出單獨應用高強度他汀治療非HDL仍不達標或甘油三酯＞500mg/dl時，可考慮應用貝特類藥物。
? 依折麥布
NLA推薦指出，依折麥布是一種安全的、以證據為基礎的非他汀類藥物，可用於ACS後患者以及其他沒有達到治療目標的患者。最近IMPROVE-IT試驗顯示，ACS後患者使用辛伐他汀治療加用依折麥布可改善心血管預後，而他汀治療聯合煙酸的試驗中卻沒有表現出這些效果。依折麥布可降低LDL達20%，非HDL達19%，甘油三酯11%，升高HDL 5%。IMPROVE-IT試驗中，不良事件（包括癌症、肌肉和膽囊相關事件、轉氨酶異常）均未觀察到顯著差異。
依折麥布較煙酸和貝特類藥物更安全，可以應用於他汀不耐受者，或需要額外降低LDL或非HDL的患者。
臨床醫生的選擇
每一位臨床醫生都必須決定在臨床實踐中遵循哪些指南。
盡管在指南中他汀類藥物是一線藥物，其他降脂藥物在血脂管理領域仍有位置，尤其對於不能耐受他汀類藥物的患者。
貝特類藥物和ω-3脂肪酸主要應用於甘油三酯明顯升高（甘油三酯＞500mg/dl）、具有患胰腺炎風險的患者。
煙酸可用於脂蛋白（a）濃度升高的患者和需要進一步降低LDL和甘油三酯的患者，但不應僅用於升高HDL水平，雖然煙酸應用於他汀治療者尚缺乏心血管預後數據。
依折麥布可能是所有輔助降脂藥物中最大的贏家，當與他汀聯用時不像貝特類、煙酸一樣增加肌病和肝毒性風險。NLA指南重新提出LDL和非HDL目標， IMPROVE-IT試驗的陽性結果和2016年末藥物專利到期，似乎所有這一切都是為了依折麥布作為他汀的輔助治療藥物而卷土重來。
點 評：
Roger S. Blumenthal（醫學博士，約翰霍普金斯Ciccarone中心主任）：
基線甘油三酯＞200mg/dl且HDL-C降低的患者在貝特試驗中有獲益的強勁趨勢。即使在AIM-HIGH研究中，HDL＜33mg/dl和甘油三酯＞200mg/dl者也有獲益趨勢。VA係統研究正在進行，觀察甘油三酯＞200mg/dl的受試者應用高強度他汀和非諾貝特類藥物治療與單獨應用他汀治療的區別。
令人關注的是，IMPROVE-IT結果是否會導致許多臨床醫生在高風險患者的二級預防中將LDL-C＜55 mg/dl作為目標。不管怎樣，依折麥布的作用機製安全、耐受性良好，現在大多數臨床醫生在一級和二級預防中給不能耐受中等劑量高效他汀者處方依折麥布時感到安心。
原始出處：
Alexander Kantorovich, PharmD, BCPS; Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM. The role of lipid-lowering therapies: A look at the guidelines. Cardiology Today. April 2015.
