https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/cn-coronavirus-help-mRNA-DNA-vaccines/98/i14
一月初，CEPI 向Kim提出一個建議。“他們想知道我們是否有興趣開發應對新型冠狀病毒的疫苗，”Kim說。“當然我們回複‘是’。”1月11日周六——美國時間1月10日周五——中國科學家們在線發布了該新冠病毒的首個RNA基因組序列。同日，中國官方媒體報道了武漢已知首例因冠狀病毒導致的死亡。盡管未意識到大流行即將到來，但Inovio公司的科學家們毫不遲疑的下載了病毒序列並在周末便開始用其設計DNA疫苗。
“僅用不到三個小時便完成了，”Kim說。“而且我們在第一天便開始了臨床前開發。”自那時起，他們從未放緩，並計劃於本月開始其疫苗的人體試驗。
令人驚訝的是，Inovio 已落後於另兩家公司，後者的疫苗已經在針對COVID-19的臨床試驗中開展測試， COVID-19即由名為“SARS-CoV-2”的新型冠狀病毒所引發的呼吸疾病。Moderna 公司正在美國研發其mRNA疫苗，康希諾生物股份有限公司（CanSino Biologics）已開始在中國試驗其腺病毒載體疫苗。
Moderna, 康希諾及Inovio公司之所以能迅速作出這些工作，是因為他們均專門研究基因疫苗。不像那些需要費力生產真實病毒或者病毒蛋白的傳統疫苗，基因疫苗由DNA或者mRNA製成。而諸如Inovio一類公司僅需數小時便可在電腦上對疫苗進行設計。“這便是這些疫苗的美妙之處，”Kim說。
“它們曾被描述為未來的疫苗，” 美國貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）下屬病毒學和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示。“然而，這些疫苗尚未經過壓力測試，”他補充道。目前尚無被正式批準的mRNA 或DNA疫苗，也沒有在針對傳染病的大規模臨床試驗中測試。“對於推動這些技術而言，COVID 危機是一個難得的機會。”
十多家開發基因疫苗的醫藥公司加入了應對該病毒的閃電戰。他們正以空前的速度將新技術從電腦中移至臨床，並且常規醫藥研發的不同階段——臨床前動物模型，臨床測試，和生產——全部同時進行。”“這就好比邊航行邊製造飛機，”Kim說。
生物科技公司曾吹捧mRNA 和DNA疫苗是快速對抗新病原體的理想技術，而新冠病毒大流行可能將是證明其價值的最佳機遇。“這將是第一次有機會在大量人群中開展測試，”葛蘭素史克（GlaxoSmithKline ）公司前疫苗研發員Wim Tiest說，現在他於比利時的mRNA 疫苗公司 eTheRNA Immunotherapies帶頭開展一個COVID-19 項目。賭注從未這麽高，因為如果這些技術失敗，全世界都將目睹。
速度需求
雖然疫苗在過去的百年裏不斷發展，但它們的目的總是相同：欺騙身體自己已感染病毒，給免疫係統時間用於安全地研究“假目標”，當真正的侵襲到來，希望免疫細胞已做好準備。多年來，科學家們在研發中使用雞蛋裏培養的死亡或弱化的病毒。一些疫苗製造商已轉向使用大量基因工程細胞製造特定的病毒蛋白，這些可以幫助免疫係統對病毒最重要的部分進行研究。
基因疫苗更進一步，對DNA和mRNA 中選定的病毒蛋白進行簡單編碼。這些遺傳指令將我們體內一些細胞暫時轉為生產病毒零件的工廠。而這些誘餌並不能感染我們，卻可為我們的免疫係統提供“實彈演習”。
為最終傳遞遺傳密碼，這些試驗性的COVID-19疫苗采取了三種不同策略——mRNA 或DNA——通知細胞開始製造病毒蛋白。Inovio公司及其研究夥伴美國威斯達研究所（Wistar Institute）是DNA疫苗毫無保留的倡導者，這種疫苗將環狀DNA片段導入細胞。在至少10個開發mRNA 疫苗的團隊中，Moderna 公司是最先進的，這種疫苗通常注射填充有mRNA的脂質納米顆粒。而康希諾公司在一組開發腺病毒載體疫苗的團隊中領先，這種疫苗使用普通感冒病毒將DNA導入細胞。
雖然這些技術是試驗性的，但卻無一是全新的。數十年來，科學家們一直對DNA疫苗、mRNA 疫苗及腺病毒載體疫苗進行修改，但他們被各種挑戰所困擾。找到實際將遺傳物質導入細胞的途徑曾是一個難題。Inovio公司通過開發自己的注射和電穿孔儀器克服了該難題。mRNA疫苗製造公司則精煉脂質納米顆粒將龐大的mRNA 分子導入細胞。另一個mRNA疫苗曾經的難題是分子固有的不穩定性，對mRNA堿基進行化學修飾解決了該問題。第一批使用的腺病毒中部分對人體有毒，後科學家們發現了用於腺病毒載體疫苗更為安全的病毒。
經過數年改進，現在基因疫苗的開發者稱他們的技術已經準備就緒。技術的倡導者早已表示一旦找到設計和製造DNA或mRNA疫苗的工藝，便可以較簡單、快捷地重複製造此類疫苗。對於每種新疫苗，製造工藝都是一樣。所有變化都是基因序列。此原則同樣適用於腺病毒載體疫苗，不同的DNA序列可以嵌入同樣的腺病毒外殼。
Inovio公司將其理念付諸實踐。2014年埃博拉爆發期間，他們獲得以疾病大流行速度開發疫苗的首次嚐試，用時18個月設計出一種疫苗並將其用於第一個人。在MERS流行期間設計-配藥的時間縮短至9個月，在寨卡病毒流行時為7個月。“這些經驗讓我們進步很大，“Kim說。“可以將這些稱為春季培訓。”
這些疫苗尚無一獲得批準。當埃博拉和寨卡病毒流行病——幸好——消失之後，Inovio公司的資金被削減，同時項目也減少。對於疫苗研發者而言這是一個熟悉的故事，這也是CEPI成立的原因之一。不過，現在CEPI所資助Inovio公司的MERS項目為該公司的SARS-CoV-2 疫苗助力加速。
康希諾、Inovio 和 Moderna公司疫苗中的遺傳指令都啟發細胞如何生產冠狀病毒棘突蛋白——病毒表麵的標誌性突出物。這些棘突在人體細胞表麵與特定蛋白結合，引發它們的浸潤。在SARS和MERS流行期間，科學家們發現康複者體內產生了靶向病毒棘突蛋白的抗體。
Inovio公司可以快速地識別病毒棘突蛋白基因，並將其作為DNA疫苗設計的出發點。
Moderna公司也從MERS的工作經驗受益，他們擁有與美國國立衛生研究院（National Institutes of Health ，NIH）正在開展中的相關疫苗合作。2月7日，Moderna公司製造、分裝並完成了首支用於人體測試的疫苗。當晚，公司開始了對該批疫苗的質量管控和無菌試驗。在3月2日，美國食品藥品管理局（FDA）對Moderna 公司及其臨床合作夥伴NIH開綠燈，準許其開始一期人體試驗。兩周後的3月16日，一名誌願者在西雅圖接受第一針疫苗注射。
“我們快速應對此次疫情的能力與此前疫情中的工作直接關聯，尤其是 SARS 及MERS，”貝斯以色列女執事醫療中心的 Barouch說。“從基礎科學到臨床科學的方方麵麵都比此前進展更快。””
除研究DNA 和mRNA 疫苗外，Barouch 正與美國強生公司和美國生物醫學高級研究與發展局（the Biomedical Advanced Research and Development Authority ，BARDA）合作開發腺病毒載體疫苗，該疫苗在9月將可進入臨床試驗。雖然強生公司用該技術開發出了針對埃博拉、HIV和寨卡在內的其他病毒性疾病的試驗性疫苗，但是其中尚無任何疫苗獲得批準。 康諾希公司的埃博拉疫苗是唯一獲批的腺病毒載體疫苗，但需要注意的是，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）在其二期試驗後給予批準，而非在常規所需的較大規模的三期試驗之後。
捷徑
這些公司以前所未有的速度將基於較新技術的疫苗用於人體試驗，但即使在安全且效用明顯的最佳情況下，在至少一年內仍然無法大範圍應用——可能會更久。
提到“重大的技術障礙”和“曆史先例”，瑞穗證券( Mizuho Securities)醫藥行業分析師在3月底總結稱，對於在未來18個月內商用COVID-19疫苗的預期“過於樂觀”。
一個重大障礙是缺乏這些新技術效用情況的數據。與經過每年億萬人測試的更為傳統的那些方法相比，DNA和mRNA疫苗已測試的人數微乎其微。Inovio公司稱超過2000人接種了他們的實驗性DNA疫苗，Moderna在1000多名個體中測試了他們的mRNA 療法和疫苗。
而且一些對他們結果產生影響的變量是不受這些公司控製的，如大流行會持續多久。假若在臨床三期結束前停止，可能就永遠無法實現一個商用產品。公司開展的速度，監管機構對醫藥公司給予簡化的程序，都在努力以避免這這一情況發生。
新型冠狀病毒正在促成藥物探索和開發的常規階段間的模糊重疊。3月，大流行期間由美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency ）牽頭召開的虛擬會議敲定，在大流行期間醫藥公司無需在開始人體試驗前證明疫苗的動物實驗有效。例如，Moderna公司將其疫苗送至NIH進行臨床試驗時才開始其臨床前動物實驗。其他公司也將效仿。
“我們有意向這樣做，”美國Translate Bio公司的CEO Ron Renaud說，其公司與賽諾菲公司（ Sanofi Pasteur）正在共同開發mRNA疫苗。“在大流行的情況下，與非大流行下開發有很多不同，所以我們處於一個未知領域。”
在一期試驗中，Moderna 公司計劃在西雅圖和亞特蘭大對45名健康誌願者測試其mRNA疫苗。Moderna公司CEO Stéphane Bancel 近日表示公司預期於春季獲取疫苗的安全性數據，在夏初獲得免疫原性數據——測定誌願者血樣中的抗體是否真的中和病毒。
免疫原性數據是疫苗是否有效的一個早期信號，但是 Moderna公司計劃下一步前並未等待這一數據。4月1日，在麻省理工學院斯隆管理學院（MIT Sloan School of Management ）教授Andrew Lo 主辦的線上研討會中， Bancel 介紹稱Moderna公司已在生產潛在二期研究所用疫苗的mRNA，在春季開始招募數百人（誌願者），潛在的三期研究也是同樣，最早於夏末或秋初招募數千人。在一周前遞交給美國證券交易委員會（United States Securities and Exchange Commission，SEC）的文件中，Bancel 也指出在正式獲批之前，Moderna公司可能會申請一份特別許可，以在今年秋天對醫生和護士等人使用他們的疫苗。
對於從未有藥物投放過市場的一個公司——一個技術而言，這是一個大膽的計劃。
“我真希望 Moderna公司的疫苗效果良好，因為如果它無效對於mRNA疫苗而言將是一場災難。”Norbert Pardi說，他在賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）也研發針對新冠病毒的mRNA 疫苗。“一個巨大成功對於整個領域將非常利好。”
發展的煩惱
假若任何DNA或mRNA疫苗成功，研發者將會麵臨一個新的挑戰：大量生產它們。
兩項技術的製造者都堅稱其產品比製造傳統疫苗更容易。Inovio 公司快速分裂細菌生產其疫苗所用DNA質粒，這是標準的生物發酵過程。在將DNA放入疫苗前進行分離和純化。mRNA 疫苗公司使用了無細胞的酶促反應製備他們的mRNA，隨後將其包裹入脂質納米顆粒中。
如果他們的疫苗被證明有效，所有的團隊依靠政府或非營利機構出資擴大生產規模。美國生物醫學高級研究與發展管理局（BARDA）已資助 Moderna公司在二期和三期研究的生產，而美國國防部（the Department of Defense）對 Inovio公司即將開展的試驗給予價值1190萬美元的生產幫助。強生公司與美國生物醫學高級研究與發展管理局共同投資10億美元以上用於發展其製藥公司的腺病毒載體疫苗。
沒有公司目前有能力為全美國生產足夠的疫苗，更別提全世界。這是為何Arcturus Therapeutics公司等較小的mRNA疫苗公司不擔心成為誰第一個擁有疫苗的原因之一。
“有億萬人想要獲得疫苗。這是對於醫藥製造至今為止最大的需求，比對iphone的需求多的多，” Arcturus 公司的CEO Joseph Payne說，該公司擁有為約580萬人口的新加坡開發mRNA疫苗的一筆資助。“即使我們全部成功，在短期內滿足需求仍將非常困難。”
除這些新型疫苗的各種實際挑戰外，基因疫苗與所有其他疫苗具有同樣的風險。一種疫苗會促進病毒的感染而非防治，這是極為罕見但是真實存在的可能。同時，雖然至今為止冠狀病毒突變速度相對較慢——尤其是與如HIV和流感等其他RNA病毒相比——但是一直存在可能即如果病毒找到變異途徑，有效的疫苗會瞬間變得無用。
盡管麵臨各種挑戰，幾家公司在（新冠肺炎）大流行中看到一線希望：在臨床中測驗他們的療法的一個機會，且有可能將它們投入市場，這比他們在其他情況下的速度快很多。“你將看到在大流行重壓之下這些平台真實的表現，”Kim說。“對我們而言，這是嶄露頭角的時刻。”.
由YanYan為C&EN翻譯為中文。原文（英文）點擊此處。
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