加拿大所在省對新藥比較保守。一個新藥上市，2-3年後才可能被批準官方報銷保險。不少新藥不被報銷，因為效果與老藥差不多，價錢卻高很多。到了美國，發現上新藥很快。很多在加拿大幾乎沒用的新藥，這裏普遍使用。其中一個抗便秘藥物Linaclotide，胃腸道醫生幾乎給每個便秘病人都用。有一天查了一下，根據一個綜述（meta-analysis）[1], 這個藥效果和老藥沒用區別。一個老抗便秘藥Bisacodyl還要優越一點。 Linaclotide 一片是$20，Bisacodyl一片是$0.22。 這些胃腸道醫生似乎沒有什麽效益概念，迷信新藥。什麽新就用什麽，至於價格，不用考慮。是不是有回扣不知道。
這裏的心血管醫生特別喜歡用諾欣妥（Entresto），幾乎所有心衰病人都在服這個藥。最初沒在意，藥名Entresto 有點神秘感，給我的感覺這個藥不錯。 心血管醫生用的太多，他們的逐日誌上提到這個藥，似乎很崇拜。還在醫院給大家發卡片，把諾欣妥（Entresto）作為標準藥物之一。終於激起我的好奇心，查了一下這個藥。
諾欣妥（Entresto）是兩個藥合並，Valsartan 和 Sacubitril。Valsartan 屬於血管緊張素II 受體阻斷劑，是常用的降壓藥和抗心衰藥。Sacubitril除了與Valsartan 合並用藥外，從來沒有單獨用藥。Sacubitri 抑製 Neprilysin。 Neprilysin 是一個神經內分泌蛋白酶，分解利鈉肽（natriuretic peptides）、緩激肽（bradykinin）和腎上腺髓質素（adrenomedullin）。 抑製Neprilysin可以利尿，擴張血管。
理論上說，抑製Neprilysin通過利尿和擴張血管，本身就可以降壓及治療心衰。 但是實驗結果並非如此[2, 3]。 原因認為是血管緊張素II的分解也被降低。血管緊張素II是心血管疾病的罪魁禍首，收縮血管，升高血壓，降低鈉排出，促使醛固酮分泌。 正負抵消，抑製Neprilysin 沒用。
死路一條，製藥公司該放棄吧。 但是製藥公司Novartis並沒有放棄。用一個藥阻止血管緊張素II的負影響，保持Neprilysin 抑製劑的治療效應，不就可以賣Neprilysin 抑製劑了嗎。 於是就有了諾欣妥（Entresto），Sacubitril抑製Neprilysin，Valsartan阻斷血管緊張素II受體。在我看來，這是一個笨拙的組合。為什麽不用現成的，沒有如此嚴重負作用，不需要用另外的藥來對抗負作用的利尿劑？
理論是蒼白的，詢證行醫（evidence based medicine）, 證據說話。
2014年在NEJM上發表了一個臨床研究結果[4][Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF )] 。 研究課題名稱很牛逼，Entresto 對全球心衰死亡率和發病率的影響。
研究把Entresto (4187 病人) 與血管緊張素轉換酶抑製劑（4212 病人） Enalapril比較。 對於心髒射血分數30% 左右的心衰病人，Entresto 可以降低心血管疾病死亡率，心衰惡化第一次住院率，以及任何原因死亡率。 
另一個研究PARAGON-HF[5] 2019年在NEJM 發表。對於心髒射血分數超過45%的心衰病人， Entresto 對心血管疾病死亡率和心衰住院率的作用，與血管緊張素II 受體阻斷劑 Valsartan 沒有差別。
2019年發表在NEJM的另一個研究結果[6]，發現對於心髒射血分數低於30%， 心衰急性發作住院的病人，開始使用Entresto,腦鈉肽（NT-proBNP）降低的程度超過使用Enalapril 的病人。
2015年7月， FDA 根據2014年發表的臨床研究結果[4]，批準Entresto 上市。
這個研究，是用Entresto ( Valsartan+sacubitril 血管緊張素II受體阻斷劑 +利尿劑) 與Enalapril （血管緊張素轉換酶抑製劑）比較。兩個藥的組合比單獨一個藥效果好，不等於這個組合就優越。 就像兩個拳手打倒了一個拳手，你不能宣布那兩個拳手是冠軍一樣。應該把Entresto 與其它血管緊張素II受體阻斷劑或者血管緊張素轉換酶抑製劑加利尿劑比較。 但是幾乎所有Entresto的研究，都是把Entresto 和單獨一個血管緊張素轉換酶抑製劑Enalapril 比較，偶爾和血管緊張素II 受體阻斷劑Valsartan 比較。 這是製藥公司的疏忽，還是計謀？ FDA就這麽容易相信，就批準了。批準也罷，但是不要把Entresto 包裝為超過現有傳統心衰治療藥物（血管緊張素II受體阻斷劑或者血管緊張素轉換酶抑製劑加利尿劑）的神藥。 因為至今沒有證據。製藥公司可能不願意進行這個研究，因為擔心結果不能證明Entresto 有什麽優越。
Entresto 的劑量是Sacubitril 49 mg/valsartan 51 mg 每天兩次。兩周後劑量翻倍。根據uptodate, 價錢是每片$13, 每天$26不管劑量大小。Valsartan(血管緊張素II 受體阻斷劑，Entresto 成分之一) + hydroxychlorothiazide (傳統利尿劑) 160 mg/12.5 mg 每天一次，或者劑量翻倍，價錢是每片$5，每天$5。Entresto 價錢是後者的 5倍。 沒有研究證明Entresto 是不是比後者更有效。也許是製藥公司Novartis聰明地不作這些研究。
Novartis 的計謀讓FDA批準也沒什麽，至少有效。 但是一個小小的顯而易見的計謀，讓成千上萬心血管醫生以為Entresto 是什麽神藥一線藥，是個奇跡。
[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27287486/
[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8390508/
[4] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1409077
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