這是耶魯前教授和海歸科學大佬傅新元決定投入自媒體所創作的首個視頻，內容涉及美國著名華裔科學家和康乃爾教授吳瑞被諾貝爾委員會忽視的科學史。老傅團隊可以說是首戰告捷，他們在即將到來的諾貝爾季節踩點相當到位，很是精彩。
這是老傅寫給我的留言：“過去兩周 我和同事邊學邊做，盡力完成的視頻報道： 此片指出一段對吳瑞教授不公平的科學史，將吳瑞的貢獻放在人類認識生命的曆程的高度， 來解說吳瑞的對DNA 測序的關鍵貢獻！ 以此，迎接今年的諾獎，期待客觀和公正！ 鼓勵轉播，推送， 謝謝 英文版 隨後， 將在中國，歐美 各大平台推出。話語權啊，一張吳瑞和顧老師的照片 將會在更新舨裏加上”
耶魯前教授和海歸科學大佬傅新元，與WashU醫學院校友James Darnell教授一起，共同發現了JAK-STAT Pathway。這是老傅寫的相對正式的視頻前言：
“中國科學在過去30年開始崛起 最重要的源頭來自華夏民族的海外學人。 在生命科學領域 吳瑞教授是一個裏程碑人物 [ThumbsUp] 在過去兩周 我和同事盡力製作了有關吳瑞先生科學貢獻的短視頻。我們邊學邊做，也是一個新的征程。在此視頻裏 我們把吳瑞教授的關鍵貢獻 放在人類認識自身的起源 和生命的奧秘的探索這一曆程中 加以敘述： 吳瑞教授的原創性開發了DNA測序技術，是近代揭示生命的遺傳結構的鑰匙。但是有關DNA測序的諾貝爾獎 忽視了吳瑞教授的決定性貢獻，為何？ 值得我們深思！ 在這即將到來 萬人矚目的“諾獎季節” 我們回顧這段曆史，正當其時”。
康乃爾教授吳瑞。看了視頻後我是百感交集，終於有受惠於CUSBEA留美計劃的老傳出來為吳瑞教授鳴不平了。早年在美國華裔科學家的頭頂上幾乎沒有什麽Clouds, 受人斯負後都沒有同胞為他們去爭取應得的credits, 美國優秀而無聲的少數民族現在不應該再沉默。
這裏老傅舉的吳瑞僅是一個例子，冷泉港的周芷的斷裂基因發現是另一個著名的事例。周芷與Richard Roberts是對等的合作關係，理應與Phil Sharp和Roberts分享諾貝爾獎的，但是James Watson在寫給諾貝爾委員會的memo中完全避開了周芷，她的丈夫還是美國人。
吳瑞和Sanger的測序都應用了引物和DNA聚合酶，Sanger在吳瑞測序基礎上加入了同位素標記的ddNTP終止物，這當然是加速測序的聰明技術突破，但是思路是與吳瑞很相似的，隻是吳瑞方法需要限製性內切酶的切割等繁瑣的工序。
如果允許提些建議，我可以提些。視頻中國色彩很濃，美國或西方述事會更人性化。最好引用吳瑞學生的評價，特別是引用吳瑞的諾貝爾獎弟子Jack Szostak，也需要提及吳瑞的生化學家父親和北京協和教授吳憲。
在UPenn讀博士時的吳瑞。
前麵宗教色彩太濃，一般科學家包括Watson和Crick都不信上帝，追求科學的孟德爾恐怕是個不盡職的和尚。但是老傅認為：“批評的不錯 吳瑞的發現 有宗教的意義 可惜國人 絕大部分知識界和老百姓 特別在現代洗腦後 不懂宗教在人類思想史中的意義 [Facepalm]”
作為哥大校友的老傅隻提摩爾根在哥大的工作可以理解，其實他在Caltech也是碩果累累，尤其是在人才培養方麵。在DNA測序上，哈佛Gilbert的化學法基本上無人用，Watson硬要提名他與Sanger分享，從而擠掉吳瑞，吳瑞在美國職場太君子了。
視頻如果可能，重點應該提及吳瑞與Sanger論文的時間差。Sanger的PNAS論文比吳瑞的係列論文晚7-9年之久，這也太不公平了。
吳瑞實驗室關於DNA測序的論文：
1。Wu, R., & Kaiser, A. D. Structure and base sequence in the cohesive ends of bacteriophage lambda DNA. Journal of Molecular Biology, 1968；35, 523-537.
2。Wu, R. Nucleotide sequence analysis of DNA: I. Partial sequence of the cohesive ends of bacteriophage λ and 186 DNA. Journal of Molecular Biology 1970；51, 501-521.
3。Wu, R. and Taylor, E. Nucleotide sequence analysis of DNA. II. Complete nucleotide sequence of the cohesive ends of bacteriophage lambda DNA. Journal of Molecular Biology 1971；57, 491-511.
4。Padmanabhan R., Wu R.
Nucleotide sequence analysis of DNA. IV. Complete nucleotide sequence of the left-hand cohesive end of coliphage 186 DNA. J. Mol. Biol. 1972; 65:447–467.
5。Padmanabhan R., Jay E., Wu R. Chemical synthesis of a primer and its use in the sequence analysis of the lysozyme gene of bacteriophage T4. Proc Natl Acad Sci U S A 1974；71(6): 2510-2514.
Sanger獲得諾貝爾獎的測序論文，主要是1977年的那篇PNAS的末端終止法（Sanger測序法）：
1。Sanger F, Coulson AR.
A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase.
Journal of Molecular Biology. 1975; 94(3):441–448.
2。Sanger F, Coulson AR.
Further observations on DNA sequencing with the plus and the minus method. Journal of Molecular Biology. 1977; 113(2): 373–398.
3。Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS).
1977; 74(12):5463-5467.
我在諾貝爾頒獎辭裏連吳瑞的論文都找不到，這是赤裸裸的故意忽視。華裔為吳瑞鳴不平是否有用？當然有用。人類首個諾貝爾醫學獎授予德國科學家家貝林，那是關於抗體的發現，但是諾貝爾委員會因為歧視沒有包括日本旅德科學家北裏。在日本科學史學家抗議後，現在抗體發現權歸貝林和北裏聯合擁有。諾獎是人頒發的，總會有偏見，但是史料需要公正。
這裏要介紹一個“Fifth Business” 的概念，老傅視頻裏提到吳瑞是個第五先生的角色就是說的這個意思。Fifth Business是一個文學／戲劇中的角色類型概念，源自 Robertson Davies 的小說 Fifth Business，被拿來比喻那些既不是主角，也不是配角，更不是反派那樣顯眼，但對情節的發展非常關鍵的人物。
該小說中用這個角色類型來描述 Dunstan Ramsay。他不是主要英雄（Hero）也不是反派（Villain），但他在故事中起到了組織、推動、見證、催化的作用。
其實吳瑞是DNA測序的主角，他的貢獻是開創性的，他的測序工作始於斯坦福大學。地點是決定性的，吳瑞正是在斯坦福使用了Arthur Kornberg發現的DNA聚合酶在DNA測序中，吳瑞將此課題帶到了康乃爾大學，這個使用DNA聚合酶的策略也被Sanger采用了。
WashU醫學院的前教授Arthur Kornberg因為發現DNA聚合酶獲得諾貝爾獎，他從聖路易斯去加州創辦了斯坦福生化係。Kornberg自己有個規定，實驗室的試劑是可以分享的。這應該是華大充滿合作精神的傳統，Kornberg是華大醫學院諾貝爾獎得主Cori夫婦的弟子。諾貝爾獎得主Paul Berg回華大演講時講過故事，他自己做出重組DNA關鍵成就的實驗就得益於使用Kornberg冰箱裏的試劑。
那麽nice的吳瑞也有反擊的時候，新加坡南洋大學的Lisa A. Onaga在2014年發表文章揭示了那段曆史。事情源於Science雜誌製作DNA測序史的Poster, 但是裏麵完全忽視了吳瑞的貢獻，吳瑞相當氣憤地致函Science雜誌社希望澄清：
這是Lisa A. Onaga 的文字描述：
“Although Wu had acknowledged that Sanger’s breakthrough greatly increased the speed of DNA sequence analysis, he wrote, ‘However, the method was still based on my location-specific-primer-extension principle in labeling the DNA before sequence analysis’. The primers referred to here are short fragments of DNA that play an essential role in DNA synthesis by binding to complementary portions of the DNA template. Wu continued, ‘If you agree to add my contribution to the chart “The Evolution of Sequencing Technology,” you may add an entry for 1970 and write something like “Wu introduced the first method for DNA sequence analysis by introducing the primer-extension approach.” You may also wish to slightly modify your 1977 entry by saying something like “Era of developing rapid methods for DNA sequence analysis.””
“雖然吳瑞承認 Sanger 的突破極大地提高了 DNA 序列分析的速度，他寫道：“不過，這個方法在序列分析之前標記 DNA 的方式仍然基於我‘位置特異性引物延伸’（location-specific primer-extension）的原則。” 這裏提到的引物，是指在 DNA 合成過程中起關鍵作用的短 DNA 片段，它們通過與 DNA 模板上互補的部分結合來啟動合成。吳瑞繼續說：“如果你同意在名為‘測序技術的演變（The Evolution of Sequencing Technology）’的圖表中加入我的貢獻，你可以為 1970 年添加一項，寫上‘Wu 引入了第一個 DNA 序列分析方法，通過引入引物延伸的方法’之類的話。你也可以稍微修改你對 1977 年的那個條目，說類似‘DNA 序列分析快速方法開發的時代（Era of developing rapid methods for DNA sequence analysis）’。”
吳瑞教授的反擊讓我想到一句歌詞：“忍無可忍的時候，我會挺身而出！”，讓吳瑞成為Fifth Business是對他的侮辱。
僅是個人的觀點，吳瑞受到邊緣化的原因除了他的謙遜風範外，還有兩個因素或許有關，吳瑞甚至連美國所謂院士都不是。首先他幾乎一輩子都在十分鄉村的康乃爾大學本部的生物係，他若是在曼哈頓的康乃爾大學醫學院都會好些，其次他是研究的與醫學無關的植物與農業。
視頻涉及James Watson, Francis Crick和Rosalind Franklin，我在讀James Watson的《Double Helix 》書時也寫了些感想，現在也放上。
在組建DNA雙螺旋結構上，James Watson擁有更多貢獻，原始的思想在這兩點，幾乎都是Watson的功勞：堿基配對以及從Rosalind的X射線的圖片認定DNA是螺旋結構。
熟悉分子生物學的人都知道這裏的重要性，首先他將哥大教授Chargaff的堿基A與T, G與C的比率對等帶入建模，Crick當時無法理解與重視這個重要的化學數據。Watson認為DNA是螺旋結構時，Crick不欣賞，Rosalind對他盡是嘲笑。Rosalind對Watson進她的實驗空間不敲門也充滿憤怒。大家都說她被歧視，但是Watson害怕她打人。
在整個過程中 ，Rosalind沒有得到正確結論的原因是因為她是個優秀的實驗專家，但是她無法對漂亮的data做出正確的結論，更不用說做出精美的模型了。
Watson和Crick開始做的模型是三條鏈，他們在多次建模失敗後，灰心喪氣後停頓了幾乎一年，直到在1952年底看到Caltech結構生物學家Linus Pauling的結構模型。雖然Watson看到Pauling結構的第一眼就否認了該結果，因為那結構是三條鏈，甚至連酸都不是。但是想到Pauling的名望，預測他們的論文在PNAS發表後會讓同行迅速看出破碇，也會引來各路同行的競爭，所以該論文再度點燃了劍橋組的熱情。
Crick當時正在做的博士論文是蛋白質結構，與DNA結構無關，而James Watson做煙草花葉病毒（TMV)的螺旋結構有助於他認為DNA也是螺旋，Crick還嘲笑他不務正業。英國劍橋當年雲集世界英才，Linus Pauling的兒子Peter就在他們的劍橋辦公室，他可以將父親的手稿給競爭對手們看, 這在現在不可想像。
Watson在將堿基配對放橫型中間時，總是弄不對堿基的氫鍵，最終當他弄對AT的二個氫鍵，GC的至少兩個氫鍵(後來再加一氫鍵)，他讓同辦公室的美國結構化學家Jerry Donohue過目。Jerry一直不認同Watson擺弄化學鍵的結果，當時他終於鬆口表示同意，這讓Watson的自信心直衝雲霄。
Jerry是什麽人呢？他是Watson和Crick的Nature論文專門感謝的科學家。書中James Watson稱Jerry是當時世界上除了Pauling之外最懂氫鍵的科學家，他也是來自Caltech。那麽Crick的貢獻是什麽呢？主要是從數理和結晶學上確保模型符合科學解釋，如果僅是Watson的橫衝直撞也做不出DNA雙螺旋結構。Watson是全力建模型的推手，Crick是讓模型更精準的把關者。
堿基配對是生物學的根本，所有遺傳信息就是這樣傳遞的，所以說James Watson的貢獻巨大。這是在因為Watson的《Double Helix 》書的出版，他們倆交惡，Crick也不能否認的事實。Watson在書中透露了太多隱私，包括Crick的太太如何欣賞劍橋最帥法國男人。當然Crick也不是省油的燈，他發長信阻止哈佛出版該書，還說英國精神病學家認為Watson愛上了他的妹妹Elizabeth Watson。
耶魯前教授和海歸大佬傅新元：“Franklin 筆記裏 有考慮過螺旋結構？”，應該沒有。女科學家Rosalind Franklin還是蠻凶的，不但自己堅持反螺旋的錯誤認知，還幾乎出手打James Watson，弄得美國中西部牛仔隻有從King’s College的實驗室猖狂出逃。這些場景描寫不知是否得到與他們同賀諾貝爾獎的Maurice Wilkins的反駁？Rosalind Franklin則是死無對證了。
大家看那位誠實的James (原始書名）說的故事是否靠譜：
“Without further hesitation I implied that she was incompetent in interpreting X-ray pictures. If only she would learn some theory, she would understand how her supposed antihelical features arose from the minor distortions needed to pack regular helices into a crystalline lattice.
Suddenly Rosy came from behind the lab bench that separated us and began moving toward me. Fearing that in her hot anger she might strike me, I grabbed up the Pauling manuscript and hastily retreated to the open door. My escape was blocked by Maurice, who, searching for me, had just then stuck his head through. While Maurice and Rosy looked at each other over my slouching figure, I lamely told Maurice that the conversation between Rosy and me was over and that I had been about to look for him in the tea room. Simultaneously I was inching my body from between them, leaving Maurice face to face with Rosy. Then, when Maurice failed to disengage himself immediately, I feared that out of politeness he would ask Rosy to join us for tea. Rosy, however, removed Maurice from his uncertainty by turning around and firmly shutting the door.”
“我毫不猶豫地暗示她在解讀 X 光照片方麵是無能的。要是她能學點理論，她就會明白，她所謂的“反螺旋”觀點，其實隻是由於把規則的螺旋結構緊密地裝入晶格時，不可避免產生的些許扭曲。
突然間，Rosy 從隔在我們之間的實驗台後麵繞了出來，徑直向我走來。我擔心她在盛怒之下可能會打我，便趕緊抓起那份 Pauling 的手稿，慌忙退到敞開的門口。可我的逃路被 Maurice 堵住了，他正好探頭進來找我。當時 Maurice 和 Rosy 隔著我這副萎靡的身軀對視，我支支吾吾地告訴Maurice，我和 Rosy 的談話已經結束，而我正打算去茶室找他。與此同時，我一點一點挪動身體，從他們中間抽身離開，把 Maurice 留在原地，麵對 Rosy。接著，當 Maurice 一時沒能立刻脫身時，我擔心他出於禮貌會邀請 Rosy 一起去喝茶。不過 Rosy 迅速替 Maurice 解了圍，她轉過身，果斷地把門關上了。"
