構建OMs：雜質譜和優化方向

Original 原料藥工藝 原料藥合成工藝開發 2023-05-25 19:15

OMs是一種活性很高離去基團，活性決定了角色，決定了雜質譜信息。

 

OMs的離去有兩種方式，一是取代反應的交換，二是消去反應引入雙鍵。以交換反應為目標，消去反應就是雜質，同時非目標親核試劑的進攻交換也會影響雜質譜。反之也是這樣，兩者在堿性麵前有競爭關係。

 

構建OMs的手段

MsCl為源

• 羥基和MsCl在堿性環境下構建OMs，會伴隨產生對應氯化物的鹽（有機堿或者無機堿）。

• 以羥基環己酮為例（羰基就是一個共軛信息，因為羰基引入的雜質不考慮）

對應雜質譜

• 氯進攻OMs，產生氯代雜質2

• 水進攻OMs，產生底物自身雜質4

• 堿性環境下消去OMs，產生雙鍵雜質3，有些底物天生就不會消除，能形成共軛體係的有助於消去

• 底物4的羥基進攻OMs，產生醚1（堿性不夠，一般不會發生）

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Ms2O為源

• 羥基和Ms2O在堿性環境下構建OMs，會伴隨產生甲磺酸的鹽（有機堿或者無機堿）。

對應雜質譜

• 沒有氯代雜質，其他雜質譜和MsCl一致。

 

優化方向

• 堿性越強，越有利於消去

• 溫度越高，越有利於消去

• 水分越高，越可能出現平衡，需要多加MsCl或者Ms2O，和對應的堿

• 溫度越低，氯代雜質越容易控製

• 極性溶劑，越有利於消去

   

研究評價

• 其實構建OMs的工藝一般不難，雜質控製的方向也很明確，優化思路也容易找。

• 基於後處理或者後續步驟的需要選擇溶劑。

• 溫度越低越好，

• 堿性越弱越好。

• 堿性環境的變化會涉及滴加堿到體係還是滴加Ms源到體係。

• MsCl或者Ms2O的量不是關鍵的

 

難點

• 難點OMs的後續步驟，取代或者消去。

• 堿性強，有助於消去也有助於取代。

• 條件劇烈副產物會增加，條件溫和不容易實現取代或者消去。

 

怎麽研究

• 根據情況，研究是否可以一鍋法，還是需要洗滌去除構建OMs產生的鹽。

• 根據工藝雜質耐受，進行平衡取舍，別無他發。