Mitsunobu雜質譜I：偶氮試劑和羧基的加合物
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案例1
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J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11, 3633–3644
Palmerolide A是一種海洋天然產物，對黑色素瘤細胞係UACC-62具有顯著的活性。
在大環內酯的構建時，對Mitsunobu反應條件進行了篩選。結果如下表所示：
上述這些Mitsunobu條件中，在甲苯中反應的DEAD-Ph3P組合被證明是合成大環105的最佳條件，但產率也僅有31%。
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案例2
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J. Org. Chem. 2003, 68, 11, 4215–4234
在抗腫瘤大環內酯Rhizoxin D的全合成過程中，構建內酯環的時候，試圖通過Mitsunobu反應進行關環。
作者進行了多種嚐試，但一直受到加合物雜質形成的困擾，即偶氮試劑加成到被膦活化的羧酸底物中，得到雜質67。
作者認為，這個問題很可能是由於羥基中心位阻造成的結果。此種情況下，一般的解決方法是通過改變反應條件或使用體積更大的偶氮試劑來避免。
[This problem, most likely the result of steric hindrance at the hydroxyl center, can typically be avoided by changing the reaction conditions or by using a bulkier azodicarboxylate.]
[請注意，上述這個結論和案例1中的結果恰好是相反的。案例1中DEAD比DIAD的結果更好。所以，文獻中的一些結論可能隻是一般性的、常規的、經驗性的，並不是放之四海而皆準的絕對真理。需要科學地、辯證地認知、理解和應用。]
在上述策略的指導下，作者對Mitsunobu反應條件進行了廣泛的優化。包括不同溶劑（苯、甲苯、四氫呋喃）、不同偶氮試劑（DEAD、DIAD、ADDP），以及試劑的添加順序等，但所有實驗結果得到都是以67為主要產物。最後隻能更換合成路線！！
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