美國病例---治療青春痘，差點丟了性命

這是我的一個19歲的女性黑人病人，病人因為3周的間歇性高燒和臉部、唇部水腫來我院急診室。病人的高燒最高達41攝氏度，高燒2天後出現全身的皮疹。剛開始病人以為自己隻是簡單的感冒，休息好了，慢慢就會好起來。但是，這個發熱退了又回來，而且臉部的水腫嚴重影響了她的外觀，而唇部的水腫則讓她張口都變的困難，進而出現進食困難。終於，她還是決定來急診室看一看。

 

臉部及唇部的水腫

 

體格檢查發現腋下和腹股溝多處淋巴結腫大，這些淋巴結腫大在CT檢查中也得到了證實。普通的感冒一般1周左右都會痊愈，這數周的間歇性的發熱加上無痛性的淋巴結的腫大，是要得淋巴瘤的節奏嗎？本院所在的街區，艾滋病也不少見，該不會是急性的HIV感染吧？

 

雙側腹股溝淋巴結腫大

 

在之前的《名人係列》裏，微軟聯合創始人保羅·艾倫得的就是淋巴瘤，其中有淋巴瘤的具體科普介紹（鏈接：名人係列（3）---霍奇金與非霍奇金淋巴瘤的區別，您知道嗎？）。其中有提到霍奇金淋巴瘤的高發年齡是15-30歲和55歲以上。這個病人是19歲，也剛好落在這個區間。那這個病人是不是要做淋巴結的活檢，來診斷或者排除淋巴瘤呢？

 

艾滋病的篩查相對簡單一些，隻要送血液檢查就可以了。以前會擔心艾滋病發病早期，由於抗體還沒有產生，會出現假陰性的情況，但是現在采用的是第四代HIV檢查明顯提高了早期診斷的能力。該檢查既包括了經典的抗體的檢測（ELISA法），也同時包括了抗原（HIV p24衣殼抗原）的檢測，所以敏感性和特異性都非常好（如果該病人發病在2周內，抗體和抗原有可能都無法檢測，這個時候就需要做HIV的RNA PCR檢測。該PCR檢測方法是所有HIV檢測方法中最早可以檢測到HIV感染的）。這個病人的血化驗很快就回來了，非常幸運的排除了HIV的感染。

 

臨床上的有創檢查，我們能避免的盡量避免。由於細針頭活檢（Fine needle aspiration）得不到足夠的組織進行分析，淋巴瘤的淋巴結活檢往往需要大口徑的針頭穿刺（Large core needle biopsy），甚至要切除整個淋巴結來做病理檢查。所以，在做淋巴結活檢的決定之前，讓我們再去和病人聊聊，看看有沒有更多的線索。

 

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“愛美之心人皆有之”。19歲的黑人姑娘也是一樣。在進入青春期，這張臉一直是她的困擾。大家喜歡的是青春，但是絕對不是青春痘。她試了一些方法沒有明顯的好轉，反而越來越多，越來越厲害。於是一個多月前她決定去找皮膚科醫生試試，看看有沒有更好的方法來治療青春痘。和病人打開話題之後，我問病人的第一個問題是：你提到過高熱之後有出診的情況，請問有沒有當時的照片？這時智能手機時代的優勢就體現出來了。大家都喜歡用照片或者視頻來記錄生活中的好與不好。病人很快的從手機中調出當時的視頻，並且很爽快的將幾張截屏照片通過Airdrop發給了我（Airdrop不需要相互之間知道對方的電話號碼，也可以實現快速的數據傳送）。

 

手臂的逐漸融合的紅疹

 

病人在手臂上和胸前都可以見到明顯的紅疹，逐漸融合。由於人種的不同，在黑人人群中紅疹不會像白人人種那麽明顯，視頻裏相對清楚一些。

 

胸前的紅疹，也逐漸融合

 

在進一步的詢問之後，又得到了更多的線索。由於病人的青春痘已經屬於比較嚴重的情況，所以局部用藥已經很難控製。因此，皮膚科的醫生給病人開了口服抗生素----美滿黴素（Minocycline）。

 

青春痘，學名痤瘡（AcneVulgaris），是年輕人裏非常常見的一種皮膚疾病。據估計，2015年痤瘡在全球範圍內影響6.33億人，成為了全球第八大常見疾病。痤瘡常在青少年時發病，患者中近半數直至20歲或30歲都還持續發生痤瘡，經久不愈導致疤痕。雖然這個痤瘡不是什麽嚴重的疾病，但是由於影響的主要是臉部，輕則影響年輕人的自尊，重則導致年輕人想不開，抑鬱，甚至輕生（抑鬱症篩查鏈接：原創  名人係列（2）---崔永元抑鬱症解密）。痤瘡不僅僅是皮脂腺的堵塞，更重要的是在此基礎上的細菌感染。研究發現痤瘡丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）的過度滋生在痤瘡的發生發展過程中扮演角色。因此，除了給病人用異維A酸（Isotretinoin）之外，抗生素也是治療痤瘡的重要的工具。其中常用的有米諾環素（Minocycline），也叫美滿黴素。

 

由於病人服用該藥物之後的一周內沒有任何反應，所以，她沒有覺得這個藥物和此次的疾病有什麽關聯。況且，出現皮疹之後，謹慎起見，她也已經停止用藥了。如果是藥物的關係，應該是會慢慢好起來的，但是為什麽這個發熱還是反複的發作，陰魂不散呢。而且，慢慢的還出現臉部和唇部的水腫。所以，在病人看來，應該和這個藥物是沒有關係的。

 

真的和藥物沒有關係嗎？

藥物的過敏反應有好多種類型，根據常用的Gell和Coombs係統分類，藥物過敏主要分成4類；

I型：這是一種IgE介導的快速的過敏反應，和肥大細胞及嗜堿性細胞激活有關係；

II型：這是一種IgG介導的遲發型過敏反應，和細胞破壞有關係；

III型：這是一種IgG和藥物結合在一起的免疫複合物有關，也是遲發型，和補體激活有關係；

IV型：T細胞介導的遲發型過敏反應。

 

從以上分型中，我們可以看出，我們平時印象中的過敏反應大多屬於I型，來得快，去的也快。但是，實際上遲發性的過敏反應也不少見。如果是I型的過敏反應，大家大多時候可以通過直覺來找到造成過敏反應的凶手。但是，對於遲發型的，凶手早已經逃之夭夭或者已經隱藏的很深了。

 

美滿黴素讓病人“美滿”了嗎？

在使用口服抗生素之後，病人的青春痘的確有所好轉。但是，在服用藥物之後病人有出現遲發性的過敏反應嗎？現在出現的高熱和皮疹是這個藥物引起的嗎？讓我們來查查，這個美滿黴素到底可以作哪些亂？我們把“Minocycline”和“Allergy”一起輸入到Pubmed。第二篇文獻就給了我們重要線索。2018年10月，有文章報道美滿黴素可以引起過敏綜合症（Drug Reaction with Eosinophiliaand Systemic Symptoms，DRESS），該病例臨床上、影像學上和組織學上都非常像淋巴瘤，該病人是位18歲的黑人。那我們的病人是不是也是類似的情況呢？

 

 

裙子綜合症(DRESS)主要有哪些臨床表現？

裙子綜合症的英文是Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, 簡稱DRESS。這是皮膚科的急症！從名字中我們可以看出，裙子綜合症是一種會引起嗜酸性粒細胞增加的藥物過敏（嗜酸性粒細胞增加是過敏的一個常見表現）。裙子綜合症是一種罕見的，會危及生命的藥物過敏反應。臨床上主要有表現為高燒，麻疹樣疹和淋巴結腫大。常常還伴有肝功能損害。血細胞計數檢查除了有嗜酸性粒細胞顯著增加（大於700個/微升）外，非典型淋巴細胞（Atypical lymphocytosis）也顯著增加。這種淋巴細胞個頭特別大。裙子綜合症就是這樣一種過敏反應，一般發生在藥物使用後的2-6周。

 

再來看看我們的女主角，她是在使用美滿黴素3周後發病的，剛好在這個藥物過敏反應的窗口內。她同時也有高燒，紅疹和淋巴結腫大，臨床表現基本一致。

 

血細胞計數顯示她的嗜酸性粒細胞，700隻是零頭，高達2700個/微升；非典型淋巴細胞增多（占比為12%）。

 

 

生化檢查顯示肝酶升高（ALT195， AST 132， ALP 239），膽紅素升高（總膽紅素 1.6；直接膽紅素1.1）。病人沒有酗酒的病史（長期酗酒往往會出現AST/ALT比例大於2），肝炎的情況也已經被排除。所以，這個肝功能的損傷也是裙子綜合症的一部分（60%-80%的裙子綜合症病人會有肝髒損傷的表現，一般都是輕中度損傷為主）。

 

 

雖然診斷非常支持裙子綜合症，淋巴瘤要是漏診了怎麽辦？

年輕女性，全身多處的淋巴結無痛性腫大加上非典型的淋巴細胞增生，這兩個也是很強烈的淋巴瘤的支持證據。如果不做淋巴結活檢，淋巴瘤漏診了怎麽辦？這時，很好的邏輯就是診斷性治療。如果病人是過敏引起的裙子綜合症，給病人用上激素效果應該會很明顯的，而如果是淋巴瘤則不然。在給病人用上激素的第二天，病人的腹股溝淋巴結腫大就明顯縮小；第三天，病人就很高興的告訴我，說嘴巴可以張的更大了，吃東西容易多了。因此，淋巴瘤的可能性基本被排除，真相隻有一個，該病例的凶手就是美滿黴素！

 

病人張嘴是按著嘴角是因為疼痛

使用激素後，水腫和疼痛明顯減輕

病人可以咧嘴笑了，這是對醫護人員最大的回饋

 

知其然知其所以然，美滿黴素為什麽可以引起這麽厲害的過敏反應呢？

目前的理論認為，裙子綜合症和體內潛伏的病毒激活有關。聽這名字“裙子”喚醒的似乎應該是睡美人，但實際上喚醒的是神龍，一些沉睡在人體內的病毒神龍。這些病毒的重新激活會讓機體不僅僅隻是經曆像過敏一樣的表現，而且疊加了像是病毒急性感染的表現，例如風疹的高熱，麻疹樣的紅疹以及肝炎病毒引起的肝髒損傷。這些在這個病人的身上都得到了印證。

 

其它還有什麽藥可能會導致裙子綜合症？

裙子綜合症最早的一些報道來自於抗癲癇的藥物（包括卡馬西平（Carbamazepine），拉莫三嗪（Lamotrigine），苯妥英鈉（Phenytoin）和苯巴比妥（Phenobarbital））。這些年，發現治療痛風的別嘌令醇（Allopurinol）也和裙子綜合症關係密切，尤其在漢族人群。進一步的研究發現，漢族人群之所以容易對別嘌令醇過敏是遺傳的，HLA-B*58:01與別嘌令醇過敏密切相關。此外，其它抗生素也可以引起裙子綜合症，常見的有複方新諾明（Bactrim）和萬古黴素（Vancomycin）。

 

裙子綜合症的預後怎麽樣？

預後一般是大家最關心的。這個病人在用上激素的第二天就明顯開始好轉，臉部和唇部的腫減退了，腹股溝的淋巴結也變小了。第三天病人可以口服食物和藥物，病人就順利出院了。病人會在皮膚科門診繼續隨診治療。激素的量在接下來的2-3個月慢慢減下來直至停藥。由於這是一種慢性的過敏反應，來的慢去的也慢。在用上激素之後，需要6周到9周的時間才有可能痊愈。之所以說是可能，是因為還有一些病例遷延不愈，需要好多個月，複發的可能性也是存在的。

 

第一次見她的時候，她因為嘴角痛，都不敢說話，也不能好好吃東西。每吃一調羹的食物都是掙紮。今天出院之前，看到病人開心的笑了。這就是對醫生最大的安慰和獎賞。有同感的可以點讚來表示。

 

附：青春痘可以預防嗎？

治療痤瘡的方法很多，有局部用藥，也有口服用藥，但是治療效果卻因人而異。美國加利福尼亞聖地亞哥大學的研究人員正在開發一種疫苗，有望治愈或預防痤瘡。該疫苗針對的是丙酸杆菌分泌在皮膚表麵的毒性蛋白。 2017年的報道是說這種疫苗已經成型，正在測試疫苗的臨床有效性，預計將會在1~2年間問世。 

 

Take Home Message

總結：真相隻有一個，

詳細病史采集很重要！

 

參考資料：

uptodate

 

 

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