B型肝炎診治進展

ANACP華醫聯盟第五屆年會講座 12/6/2020

主講人：胡克勤教授

主持人： 夏雲醫生

整理：李芳靜醫生

胡克勤教授是加州大學Irvine醫學院肝病科主任。

胡教授畢業於同濟醫學院，在美國加州Pasadena接受住院醫師訓練，獲得內科醫生執照，然後在南加州醫學院接受肝病專科訓練。獲FAASLD稱號。

胡教授致力於B型與C型肝炎的基礎病毒學與臨床研究。發表了140多篇文章，並參加專業著作的編寫，是幾家專業雜誌的主編。

(胡教授是Gilead公司的特聘講員)

A. 這次講座的目的：

1. 回顧B型肝炎的發病率與傳播。
2. 不同人群中B型肝炎的危險性.
3. 闡述未經治療慢性乙型肝炎的危害性，著重討論診斷與治療。
4. 闡述將不同的診斷與治療指南用於實際的臨床工作。
5. 分析B型肝炎的各種治療。
6. 篩選對目前治療適用的病人。

B. 疾病的危害。

B型肝炎是1965年由Dr.Blumberg發現的，他因此於1976年獲得醫學生物諾貝爾獎。

據2018年的統計數據，全球有292 Million 慢性B肝病人

美國：2 Ｍ

歐洲：15 M

非洲：60 M

中國：90 M

每年有 1 M的人口死於慢性B肝的並發症。

B型肝炎疫苗於1981年獲得臨床許可證，而後美國國內開始在孕婦中檢測HepB S Ag，在新生兒兒童中普及B型肝炎疫苗接種，OSHA 也頒布了相關法規。之後B型肝炎發病率大大減低。但是在2016年到2018年B肝的病例又開始增加，是因為靜脈注射毒品增加。

C.及時發現B肝病人的重要性

1.能夠及時給予重要的治療，以減低死亡率及並發症。

I.可以臨床評估B型肝炎相關肝病的發病與進展。

II.抗病毒治療能夠延緩或者逆轉肝病發展。

III.通過監測能夠在早期發現肝癌。

IV.早期實施幹預以減少肝損害的發展。

2.給予A型肝炎預防針。

3.教育病人減少酒精攝入。

D. 了解肝炎病毒及其相關化驗室結果，了解慢性肝炎的自然發展。

B型肝炎病毒是DNA病毒，通過RNA為中介複製，可以整合進宿主的基因組。

目前我們已經有病毒學及血液學的檢查，可以診斷B型肝炎的不同類型以及相關的疾病。

E. 理解B型肝炎的血液學表現

1.HBsAg (B型肝炎表麵抗原)

-是B型肝炎表麵的一種蛋白質。

-可以在急性或者慢性感染期檢測到。

-存在表明個體是有傳染性的。

2.Anti-HBs(B型肝炎表麵抗體)

-存在表明是恢複期，對B型肝炎有免疫力。

-也存在於接種過B型肝炎疫苗的人群中。

3.anti-HBc (B型肝炎核心抗體)

-急性肝炎症狀起始的時候出現，可以持續存在。

-存在說明是以前有感染過，或者目前正在感染中。

F.HBsAg陽性病人的評估

-危險因素病史，包括家族史。

-酒精攝入史，藥物史，全身健康評估

-評估家庭成員及密切接觸者預防接種的需要。

-CBC, hepatic panel, AFP, HBV DNA, HBeAg, anti-HBe, HCV Ab, Hepatitis D(Delta) Ab, HIV Ab.

-除外非病毒性肝病。

-基線影像學檢查(一般是肝髒超聲波檢查)，並開始常規肝癌的篩查。

-非創傷性肝纖維化的評估：

I.APRI

II.FIB-4

III.其他血清標記。

IV.超聲波檢查

G.在慢性B型肝炎中，DNA水平越高，有害的結果(肝癌或者肝硬化)的比例就越高。

慢性B型肝炎治療的目標與結束點在於預防肝硬化，肝癌，以及減低死亡率。

-改善肝髒的組織學變化。

-轉氨酶正常化。

-抑製血清HBV DNA水平，(主要目標)

-最佳結果：血清逆轉陰性(HBeAg 消失，anti-HBe產生，HBsAg消失)

H.那些病人需要治療。

主要根據三條標準的組合：

HBV DNA,  血清ALT 及跟病的嚴重程度。

1.應該治療的病人：

-慢性B型肝炎的病人,HBeAg陽性或者陰性。

-有肝硬化的病人，不管HBV DNA及ALT水平。

-HBV DNA >20000IU/ml及ALT>2x ULN, 不管肝髒組織學的損害程度。

 2.可以考慮治療的病人：

-30歲以上，HBeAg陽性，慢性B型肝炎病人不管肝髒組織學的損害程度。

3.可以治療的病人：

-HBeAg陽性或者陰性的慢性B型肝炎病人，有肝癌或者肝硬化有肝外表現的家族史。

*慢性B肝病人的定義：

HBV DNA>2000iu/ml, ALT>ULN and/or 肝髒纖維化或者有壞死性炎症反應。

I.最理想的治療結果：

-HBV DNA 受抑製。(NBeAg血清由陽性轉為陰性)

-功能性治愈。(HBsAg轉陰)

-完全治愈。(DNA消失，沒有嵌合體存在)

J.目前主要有三種抗慢性乙型肝炎的藥物。

Entecavir (ETV),

Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF)

Tenofovir Alefenamide (TAF)

TDF與TAF的差別：

TDF

-300mg tenofovir 

-運送到肝髒的效率不高。

-有更大的全身性作用。

-抗病毒效果類同。

TAF

-25mg tenofovir 

-更能有效地運送到肝髒。

-對全身係統影響小。

-抗病毒效果類同。

三種藥物中：B肝病毒對ETV最容易產生耐藥。

在某些情況下ETV或者TAF優於TDF：

-年齡：大於60歲

-骨骼係統的疾病

1.慢性類固醇藥物的使用或者使用其他藥物可以加重骨質疏鬆症。

2.脆性骨折的病史。

3.骨質疏鬆症

-腎功能疾病者：

1.eGFR<60ml/min/1.73m

2.蛋白尿>30mg/24h 或者中度dipstick 蛋白尿。

3.低磷(<2.5mg/do)

4.血液滲透病人。

K.治療結束點：

-HBeAg陽性病人：

HBeAg轉陰一年以上，有很多專家主張三年以上，胡教授主張至少二年以上，考慮停藥。

如果不轉陰，應該持續治療，因為如果停藥的話，會出現病毒血症。

HBsAg陰性病人，主張一直治療。

有些病人可以考慮五年以後停藥。

L.對肝癌篩檢的建議

AASLD指南

-有肝纖維化的病人，需要每六個月超聲波檢查and/or AFP檢查。

-沒有肝纖維化的高危病人也需要每六個月超聲波檢查and/or AFP檢查。

1.大於40歲的亞裔或非裔男性。

2.大於50歲的亞裔女性。

3.直係親屬有肝癌病史。

4.同時有HDV感染。(delta病毒)

其他臨床選擇：

-每六個月檢查所有HBsAg陽性病人。

-如果適合的話，在間隙性使用CT或者MRI替代超聲波檢查，MRI可能更好，減少對放射線的暴露。

1.肥胖，肝纖維化或者其他因素，可以影響超聲波對肝髒病灶的顯示。

2.隨訪不確定的病灶。

3.AFP升高而超聲波檢查陰性。

M.預防圍產期的傳播。

問題：既使用了藥物，B肝感染的孕婦仍有3-5%傳染給新生兒。

AASLD指南(2016) 妊娠期B肝的治療

-對於HBsAg陽性孕婦，HBV DNA>200,000iu/ml ， 建議用抗病毒治療，以減少圍產期的傳播。

-隻有Lamivudine, telbivudine, TDF

在孕婦中有過研究：

1.在大多數研究中是在28到32周開始用藥。

2.大多數研究在分娩當時到三個月以後停藥，停藥以後，每三個月隨訪ALT，直到六個月。

3.如果病人符合治療標準則繼續治療。

-所有HBsAg陽性孕婦的新生兒在出生的時候都要接受hepatitis B 球蛋白與B型肝炎疫苗。

N. B型肝炎的複活問題

AASLD對於慢性B型肝炎病人進行免疫抑製或者細胞毒性治療的指南。

-HBsAg陽性的病人應該在開始免疫抑製或者細胞毒性治療前開始給於抗肝炎病毒的預防治療。

-總的來說，HBsAg陰性，Anti-HBc陽性病人應該仔細隨訪ALT, HBV DNA, HBsAg，在必要的時候給予及時治療。

*例外情況：HBsAg陰性，Anti-HBc陽性病人接受anti-CD20(e.G. rituximab) 或者接受幹細胞移植，建議進行抗肝炎病毒的預防性治療。

-ETV，TDF or TAF是首選。

-抗病毒治療應該持續到抗免疫治療結束後至少六個月，或者anti-CD20治療結束後至少12個月。(EASL 指南建議對anti-CD20治療病人，應該持續到治療結束後18個月)

O. C型肝炎治療中，對B型肝炎的測試與監護指南。(AASLD/ IDSA)

-對所有開始C型肝炎治療的病人需要檢測HBsAg, anti-HBc

1.若沒有HBV,給予B肝疫苗。

2.有HBV陽性指標者，

如果HBV DNA 陽性，符合AASLD指南治療條件，需要開始B型肝炎的藥物治療。

如果HBV DNA 水平很低或者陰性，則定期監測B型肝炎病毒的複活情況。

P. B型肝炎的篩檢與疫苗。

需要篩檢的人群：

-病人出生地有中高度的乙肝流行性 (>2%)

-從高發地區來的移民，其美國出生的孩子需要篩檢。

-與HBsAg陽性病人有接觸的家庭成員及性伴侶。

-有靜脈注射毒品史。

-有多個性伴侶，或者有性病史。

-男性同性戀者。

-監獄裏的犯人。

-有慢性AST/ ALT增高史者。

-有HIV，或者C型肝炎感染者。

-透析病人。

-所有孕婦。

Q. 需要打B型肝炎疫苗的人群：

-HBsAg陽性病人的性伴侶。

-沒有長期專一性伴侶的人群。

-尋求性病評估及治療的人群。

-男性同性戀者。

-近期有靜脈注射毒品的人群。

-與HBsAg陽性患者有密切接觸的家庭成員。

-醫護工作人員或者其他公共防疫人員，有可能會接觸到血液或者相關的體液。

-血液透析患者。

-去B肝高發地區旅遊者。

-慢性肝病，艾滋病，糖尿病患者。

-監獄裏的犯人。

-任何想要打B肝疫苗的人。

R. 目前的B肝疫苗：

-單抗原疫苗

1.HEPLISAV-B:用於成人，需要打二針。

2.Engerix B:需要打三針。

3.Recombivax-B: 需要打三針。

聯合疫苗：

-Twinrix: 用於成人，預防甲型與乙型肝炎。

S. 結束語：

-B型肝炎病毒感染，在全世界範圍仍然是一個主要的健康問題。

-掌握篩檢病人HBsAg的標準，以及給危險人群B肝疫苗。

-所有HBsAg陽性病人需要評估疾病的肝髒活動程度以及肝纖維化程度。

-治療的目的是長時期控製病毒的活動性。

-Entecavir and Tenofovir (TDF or TAF)是最常用的治療藥物。

-對大部分病人治療是長期的。

-長期隨訪非常重要，不管治療標準有沒有達到。

B型肝炎感染的病人因為沒有適當的隨訪而出現後期肝硬化，或者無救的肝癌，那將是一個悲劇。

-很多致力於功能性治愈乙肝(清除HBsAg)的研究正在進行中。