JAMA：COVID-19免疫之途徑及疫苗

 風城黑鷹編譯

按：許多人對Covid-10疫苗效果持有懷疑態度，因為抗體會在幾個月內消失，但是抗體隻是體液免疫部分，還有不可忽視的細胞免疫部分，原文出自Emory的專家，解釋了疫苗的重要性及免疫方式.

針對嚴重急性呼吸係統綜合症-冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）的適應性（獲得性）免疫反應是在感染後的7至10天內出現。了解B細胞及T細胞介導的對SARS-CoV-2的適應性免疫的關鍵特征和演化對於預測冠狀病毒病-19（COVID-19）的結果以及製定控製大流行的有效策略至關重要。確定針對SARS-CoV-2的長期B細胞和T細胞免疫記憶對於理解持久保護也非常重要。

在感染的早期，已檢測到了強大的記憶B細胞和成漿細胞擴增，其中症狀發作後5-7天時有血清IgM和IgA抗體的分泌，而7-10天有IgG分泌。通常，血清IgM和IgA滴度在約28天後下降（圖），而IgG滴度在約49天時達到峰值。同時，SARS-CoV-2在感染的第一周激活T細胞，據報道病毒特異性記憶CD4 +細胞和CD8 + T細胞在2周內達到峰值，但在觀察100天或更長時間後仍可檢測到較低水平。Grifoni等和其他人已從COVID-19康複的患者中，鑒定出高達100％的SARS-CoV-2特異性記憶CD4 + T細胞和大約70％的CD8 + T細胞。盡管嚴重（重症）的COVID-19具有高病毒滴度，但失調的先天性炎性細胞因子和趨化因子反應以及持續的淋巴細胞減少，抗體依賴性增強（ADE）或主要CD4 + TH2型細胞因子（例如IL-4，IL-5，IL-13）似乎不會與急性COVID-19嚴重程度有關。

圖：預計在感染後1年內對SARS-CoV-2感染的T細胞和B細胞（漿母細胞，抗體）反應的通用模型。中和抗體，記憶B細胞以及針對SARS-CoV-2的CD4 +和CD8 +記憶T細胞是由感染，疫苗接種或再暴露後產生的，是免疫途徑的關鍵。虛線代表感染後B細胞，T細胞和抗體反應的峰值。

抗體和T細胞反應的強度可能會有所不同，並且在個體之間可能不一致，並受疾病嚴重程度（無症狀，輕度，中度或嚴重）影響。尚未針對COVID-19定義保護性免疫相關因子，但中和抗體，特別是那些識別病毒受體結合域（RBD）和刺突蛋白（S 蛋白）上其他表位的抗體，這些抗體可防止隨後的血管緊張素轉換酶II受體結合，膜融合和病毒進入是獲得免疫力的一種途徑。在恢複性患者中，發現抗SARS-CoV-2 刺突蛋白IgG和IgA的效價的強弱與CD4 + T細胞應答相關；IgG1和IgG3 RBD酶聯免疫吸附試驗（ELISA）滴度的強弱與病毒中和強烈相關。
針對抵抗SARS-CoV-2刺突蛋白的中和抗體的產生是多種疫苗臨床試驗的基礎，病毒中和也是人類臨床試驗中潛在的治療性和預防性單克隆抗體作用的基礎。此類病毒中和抗體在SARS-CoV-2感染的動物模型中具有保護性。強大的中和抗體和對刺突蛋白的偏向TH1的CD4 + T細胞反應可保護非人類靈長類動物的肺和鼻粘膜中的SARS-CoV-2感染，而無免疫病理性變化。SARS-CoV-2的RBD區刺突蛋白與季節性冠狀病毒幾乎沒有序列同源性。盡管可能大家知道SARS-CoV-2刺突蛋白的變體（例如D614G），但SARS-CoV-2的變異率很低，到目前為止，此類變體沒有顯示出減少對抗體中和重要的RBD表位的識別的能力。
最近的報道表明，恢複期針對SARS-CoV-2的IgG中和抗體的下降，增加了人們對再感染的敏感性。在感染的急性期後抗體水平總是下降的，因為在感染後的最初幾周中誘導的大多數漿母細胞（B細胞的“效應”反應）是短暫的。效應子CD8 + T細胞反應觀察到相似的模式。減少之後，然後通過駐留在骨髓中並在沒有抗原的情況下組成性分泌抗體的少量長壽命漿細胞來維持血清學記憶。抗體回憶反應來自同樣長壽的記憶B細胞庫。事實上，當血清中和抗體效價低時，稀有的循環記憶細胞已顯示出能產生高效的中和抗體。因此，中和抗體水平的早期下降不值得太過關注。關鍵是自然感染或疫苗接種後抗體效價穩定在什麽水平。這代表了長壽命漿細胞的產生，以防止隨後的感染。
從COVID-19中康複的患者中，約有三分之一的人確實具有低抗RBD滴度和低病毒中和活性的抗體，尤其是在那些患有輕度或無症狀疾病的患者中。考慮到廣泛的臨床疾病，COVID-19患者之間抗體反應的這種差異是可預期的。抗原負荷量是反應強度的主要驅動力，特別是在嚴重疾病中發現最高的中和抗體效價，但其他因素也可能涉及。基於普通感冒冠狀病毒，人冠狀病毒（HCoV）OC43，HCoV 229E和HCoV HKU1的免疫和再感染動力學模型，已提出對SARS-CoV-2的有限保護性免疫。在一項涉及人類對循環冠狀病毒（HCoV 229E）攻擊的研究中，IgG和IgA抗體在病毒鼻攻擊後的第一年逐漸減弱，這表明針對普通感冒冠狀病毒反複感染的保護僅持續1或2年。然而，在相同的HCoV 229E菌株進行1年的實驗性再感染後，以前感染的任何人都沒有感冒，所有可檢測到的病毒脫落時間都較短。因此，盡管抗體迅速減弱，但至少可以保留針對臨床冠狀病毒疾病的菌株特異性免疫。在非人類靈長類動物中，SARS-CoV-2感染可防止再次感染。Covid-19爆發已超過8個月，而在全球範圍內發生了數百萬次感染之後，出現了許多零散的病例報告，這些報告大多是在最初的輕度COVID-19疾病之後出現的。盡管這些個體的完整免疫特征尚不清楚，但SARS-CoV-2的再感染表明自然的人類免疫反應可能無法提供消滅病毒免疫力，但可以縮短病毒脫落，減少擴散並預防疾病。
SARS-CoV-2特異性CD4 +和CD8 +記憶T細胞也可在無症狀至嚴重疾病的情況下產生，具有細胞毒活性並表達抗病毒細胞因子，這些特征可控製病毒複製並防止再次發生嚴重感染。對CD4 + T細胞反應的分析表明，TH1型為主，盡管TH17和TH2細胞因子以及細胞毒性T細胞在COVID-19急性呼吸窘迫綜合征患者中的作用尚需進一步明確。據報道患有輕度或無症狀疾病的個體在COVID-19感染數月後表現出強大的記憶性T細胞反應。然而，在沒有檢測到循環抗體的情況下，記憶T細胞是否能抵抗SARS-CoV-2尚不清楚。因此，未來在抗體出現之前和下降之後，鑒定SARS-COV-2特異的T細胞或其分子受體可能具有評估SARS-CoV-2暴露效用。目前，對T細胞在預防嚴重COVID-19中的作用的全麵了解有限，因為使用了不同的方法來識別和分析這些反應，並且很大程度上將其用於疾病組的橫斷麵分析。此外，研究集中在急性COVID-19中的循環T細胞反應，通常是在明顯的淋巴細胞減少時期。因此，人們對其在肺和其他組織中發揮抗病毒保護作用或在恢複中發揮細胞毒性免疫致病作用的功能知之甚少。
現在大量數據表明，在COVID-19大流行之前或近期在沒有感染的獻血者中，已經存在針對SARS-CoV-2的T細胞免疫。記憶CD4 + T細胞的發生率高於CD8 + T細胞的頻率。並且這些信號可能代表先前感染過其他已知會引起普通感冒的人類地方性冠狀病毒引起的反應。這樣的T細胞可以識別核衣殼（N蛋白）中的已知或預測的表位，刺突結構蛋白以及非結構蛋白（NSPs），NSP7和NSP13. SARS-CoV-2反應性T細胞也可見於感染SARS-CoV-2的患者，未來的研究可能確定暴露於SARS-CoV-2後是否增強了先前冠狀病毒感染的交叉反應性T細胞。如果先前存在的T細胞能夠塑造針對SARS-CoV-2暴露的免疫，並在接種疫苗後影響COVID-19的嚴重程度，那麽這些發現的生物學意義將非常重要。總體而言，這些數據表明T細胞是針對COVID-19的人群水平免疫的另一種水平。
血清陽性數據（SARS-CoV-2 棘突蛋白的抗體）估計，SARS-CoV-2感染的數量可能是報告病例數的10倍。因此，迄今為止可能有4000萬至5000萬（占美國人口的12％至15％）感染了對SARS-CoV-2的可檢測血清反應。但是，僅依靠基於人群的自然免疫力是不明智的，特別是對於那些麵臨更大疾病嚴重程度風險的人群。無論以前的免疫狀態如何，使用有效的疫苗將特異性中和抗體和TH1免疫力提高至高水平，都可以進一步保護這些個體。
正在研發中的COVID-19疫苗旨在預防臨床感染，疾病嚴重性或同時防止二者，這些疫苗可在第二劑疫苗中誘導對刺突蛋白的記憶免疫反應，並可產生與來自患者的血清中所見抗體相當或更高的高水平中和抗體。為了維持抗SARS-CoV-2中和抗體的水平（循環抗體水平對於保護患者至關重要，幾種疫苗可擔當其責），可能需要誘導足夠的CD4 +濾泡輔助性T細胞，。增強抗病毒CD8 +和TH1 CD4 + T細胞的功能，以識別蛋白質組中其他保守區域的尖峰和表位，對於限製病毒複製和控製疾病嚴重程度也可能至關重要。SARS-COV-2很可能像先前的冠狀病毒一樣，在人群中成為另一種普通感冒病毒。
因此，自從認識這種病毒以來的“短短”幾個月內，人們已經找到了獲得COVID-19適應性免疫的2條關鍵途徑，並且正在利用這些知識快速開發疫苗。

 

 

Article Information

 

Viewpoint

September 11, 2020

COVID-19 and the Path to Immunity

David S. Stephens, MD¹; M. Juliana McElrath, MD, PhD²

Author Affiliations Article Information

JAMA. Published online September 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.16656

 

Corresponding Author: David S. Stephens, MD, Emory University School of Medicine, Robert W. Woodruff Health Sciences Center, Emory University, 1440 Clifton Rd NE, #420, Atlanta, GA 30322 ([e-mail]).

Published Online: September 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.16656

Conflict of Interest Disclosures: Drs Stephens and McElrath reported that they are supported by awards UM1AI148684 (Emory University) and UM1AI068618 (Fred Hutchinson Cancer Research Center) from the National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) and are members of the NIAID Infectious Diseases Clinical Research Consortium–Vaccine and Treatment Evaluation Units, and COVID Prevention Networks. Dr McElrath reported that she is a member of the HIV Vaccine Trials Network.

Disclaimer: The conclusions in this report are those of the authors and do not necessarily represent views of the respective institutions or the National Institutes of Health.

Additional Contributions: We thank Rafi Ahmed, PhD, for reviewing the manuscript and Michael Konomos, MS, CMI, for illustration input, for which neither was compensated.

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