樵客
講述親身經曆，感悟天地人生
全文見 http://www.sohu.com/a/110387447_234398
在人的基因裏麵，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常細胞中低表達，在惡性腫瘤中高表達。TP53基因翻譯的P53蛋白是細胞生長、增殖和損傷修複的重要調節因子。細胞的DNA受損時，P53蛋白阻止細胞停止於G1/S期，把損傷修複，如不能修複則促進細胞凋亡。
…………
1.為什麽抑癌基因的靶向藥物開發較難
影響腫瘤發生的基因分為兩類：
一種是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，這些基因發生了激活突變，驅動了腫瘤的增殖，它們可以比作是汽車的油門，正常時候輕微踏上，結果突變的癌細胞是一直踏著，而且鬆不開了，因此使用相應的靶向藥物去阻斷，達到抗腫瘤的目的。一般原癌基因的突變是隻在特點的點發生突變才能使得蛋白具有更強的活性，不是隨便哪個位點或者那種形式突變都可以的，如EGFR的19del、L858R這些位點，隻有這些位點的特點突變形式才能造成EGFR蛋白特定的構象改變，蛋白持續激活，所以針對這些特定的突變位點開發靶向藥物稍微容易些。
第二種基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它們負責調控腫瘤細胞的增殖，就像是汽車的刹車一樣。需要注意的是抑癌基因的突變是比較隨機的，基因的任何位置、不管發生任何形式的突變，隻要這個突變導致該基因失去功能，或者功能降低，都可能影響到腫瘤的發生。這就導致針對某個抑癌基因開發直接的靶向藥物非常困難。比如一個提前終止導致的抑癌基因突變，已經沒有了這個基因翻譯的功能蛋白了，還能使用什麽藥物去阻斷，現在更多的是在信號通路的上下遊想辦法，找相應的藥物靶點。
…………
2.TP53基因的突變情況
TP53是一個抑癌基因，很多患者的基因檢測報告發現有該基因的突變。該基因的錯義突變、插入或缺失造成的失活突變非常常見。但是如上麵所述，TP53的基因突變形式、突變的位點非常複雜，也非常多樣性，不大可能完全一致，錯義突變更多的降低TP53基因的功能，而無義突變則可能把TP53基因完整地廢掉了。
………………、
TP53基因可以在多個腫瘤類型裏發生，不同腫瘤類型中TP53基因的突變頻率不同，最高的是子宮癌肉瘤，肺腺癌居中也達到了60%多。TP53基因在約90%的小細胞肺癌（SCLC）和約50%的非小細胞肺癌（NSCLC）中發生改變。大部分（70%-80%）突變是錯義點突變，絕大多數影響了DNA結合結構域（5-8號外顯子），偶見純合型缺失。肺癌中TP53突變與吸煙有關，與非吸煙的肺癌患者相比，常在吸煙的肺癌患者中發現由煙草致癌物質導致的G-T的顛換。當在突變或缺失的P53的肺癌細胞中重新表達野生型的P53時，腫瘤細胞走向凋亡，臨床試驗證實了P53基因治療的抗腫瘤活性、可行性和安全性。
…………
3.針對TP53基因突變的藥物
目前，美國FDA沒有批準任何針對TP53的靶向藥物，針對TP53突變的基因療法、靶向腫瘤疫苗和抗癌藥物正處於臨床試驗早期，這些藥物包含APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究攜帶TP53突變的癌細胞對Aurora A激酶抑製劑Alisertib敏感，該藥用於治療非小細胞肺癌的研究正處於臨床II期研究當中。另外，研究表明TP53基因突變可能會影響放射治療的效果。在腫瘤細胞裏導入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助於增加腫瘤對傳統放射治療、化療的敏感性，這也比較好理解，傳統治療破壞DNA，但是DNA損傷的癌細胞會被P53蛋白阻斷，進入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌細胞就失去了一個檢查點，或者這也可能是為何這麽多腫瘤都存在TP53的突變，部分也是一種腫瘤在進化上的選擇。針對TP53的藥物作用機理主要有以下幾種;
第一：突變P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1 MET）可以使突變型P53蛋白重新折疊為和野生型P53蛋白相同的構象，有效激活下遊信號分子。另外PRIMA-1還可誘導HSP90的表達，HSP90和突變型的P53蛋白形成複合物，具有與野生型P53類似的轉錄激活功能。也有研究表明，PRIMA-1還可以增加腫瘤細胞對藥物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是針對TP53基因的點突變，如果是截斷突變就不適合這類藥物。
第二：特異性阻斷MDM2/MDM4與P53的相互作用，人體內的P53蛋白活性是被負調控的，MDM2/MDM4就是這樣的負調控蛋白，也有藥物研發的思路是開發針對MDM2/MDM4的抑製劑，將P53蛋白的功能給釋放出來。臨床研究表明Nutlins-3單獨使用，或與化療聯用可有較好的臨床效果。類似的藥物還有MI-63、Kevetrin等。
…………
4.正常TP53基因進行基因治療
大部分腫瘤裏TP53基因失去了功能，不管是這個基因是點突變，還是失活突變。因此一個美好的、很容易想到的理想就是把正常的TP53基因導入腫瘤細胞，讓腫瘤細胞重新表達一個正常的P53蛋白，這樣可以促進細胞周期停滯，把那些攜帶大量變異的腫瘤細胞給阻滯在某個細胞周期，腫瘤細胞凋亡。不過需要著重注意的是導入TP53基因的載體不能是逆轉錄病毒，該類病毒隻能感染分裂複製的細胞，且會整合入宿主基因組引起惡性轉化。目前較為成熟的基因治療載體是腺病毒載體，其不整合如宿主基因組，可感染分裂期和靜止期細胞。
………
5.誘發TP53基因突變的因素
假如TP53基因可比作人體的衛士，那麽就一定多加注意不能讓其突變，或者說減少刺激其突變的因素。這其實也就是一種防癌和預防。有研究表明，一些環境和飲食等會直接導致TP53基因的突變：
1、食物中的黃曲黴素B1，所以一定要注意不要使用發黴的食物，這些食物裏可能都有黃曲黴素。
2、乙型肝炎病毒感染，這會導致肝細胞癌，其中也涉及到TP53的變化。
3、非黑色素瘤皮膚癌的TP53基因突變與太陽的紫外線接觸有關。
4、吸煙可引起TP53突變，與肺癌的發生相關。
