我欲載之空言
北美時事曆史縱橫談
文學城名博閻潤濤先生發表了一篇博文，回憶了他二十多年前用生化手段研究葡萄糖分子轉運器結構功能的舊事。遺憾的是，閻先生當年的科學突破，有點明珠暗投了，問世後沒有得到應有的重視。而新生代美女科學家顏寧教授，在閻文問世二十多年後，用蛋白質晶體衍射技術，再次揭示了葡萄糖受體膜蛋白的結構，給她新近榮膺美國科學院院士的履曆上增添濃厚一筆。有趣的是，顏院和閻師，殊途同歸，互相印證，得到了相同的結果。
在文學城，有讀者稱閻博主為閻大師，或者閻老師，不過，“老”，“大”，好像閻博主都不喜歡，那我下文就簡稱他為閻師，單純為了敲字方便起見。
有讀者在評論中問，將來如果葡糖糖受體結構獲得諾貝爾獎，顏院和閻師是否會攜手領獎，成為華人科學界的佳話？
這個要我說，比較難。首先，葡萄糖膜轉運分子的結構，固然是一個重大科學課題，但是縱觀諾貝爾的曆史，顏院使用的蛋白質晶體衍射技術，已經多次獲獎，至今已覺不新鮮；閻顏研究的葡萄糖通道分子，雖然是臭名昭著難以解析的細胞膜蛋白，但是它的同源分子，離子通道蛋白結構，已被闡明並於2003年獲得了諾貝爾獎，獲獎者是洛克菲勒的Roderick MacKinnon。這樣，葡萄糖通道的工作，就很難再憑借原創性而摘桂冠了。
是他解開了離子通道之謎
其次，即便是顏院奪魁，也不意味著能閻師能共享殊榮。科學界，是一個非常注重門閥派係的世界。閻師的導師PETER MALONEY， 雖然也是業界的成名人物，但是去世多年，想來學他門派的勢力，在學術界的影響也勢微了。兩年前過世的華人生化學家錢永健，於2008年因為對綠色熒光蛋白的革新而獲諾貝爾化學獎。其實，熒光蛋白基因的克隆，是一位叫Douglas Prasher的學者完成。很多人覺得他也應有實力染指諾獎。無奈此人科研運氣不佳，申請科研經費失敗，實驗室關門，課題組散夥。在評獎的那一年，Douglas Prasher已離開科學界多年，在一個機場開大巴，當然也就不在評委考慮的視野之內了，不管他貢獻有多大。
中學的錢永健就是學霸
話雖如此，一個領域的開拓者，在做出驚人成就後，多年來湮沒於世不為人知，而後又因機緣巧合重新登頂並名垂青史的故事，也不是沒有。
最著名的例子，就是有”遺傳學之父“美譽的孟德爾，他是19世紀捷克一個修道院的神父，業餘時間在修道院花園種豌豆玩，揭示了著名的生物遺傳兩大定律，但孟德爾並非當時科學界的主流人物，他的發現沒人感興趣。不過，這個人倒也是持之以恒，堅持把自己的發現寫成論文發表，留下了一點曆史記錄。
孟德爾：一個種豌豆的人，遺傳學之父
孟德爾去世多年之後，到了20世紀初，有三位大公無私的歐洲科學家，碰巧做了和孟德爾一模一樣的試驗，得出了一模一樣的結論，他們在寫論文時查閱文獻，在故紙堆中發現了孟德爾的舊作，哎呀呀驚為天人，這就是著名的“孟德爾的再發現”，他們在孟德爾在去世多年後把他推上了“遺傳學之父”的寶座。而這三位毫不利己專門利人的科學家，反而在科學史上默默無聞了。不信，哪怕是專業人員，你們有誰聽到過DeVries, Correns and Tschermak的名號嗎？
毫不利己專門利人的三位大師，湮沒在曆史的長河中
也許有人說，你舉的例子已經年代久遠，如今人心不古，甘把榮譽拱手讓人的德行，再也沒有了。其實也不盡然，我再舉一個例子，大分子結構鑒定有一個重要手段，叫做“質譜技術”，這個技術在2002年得到諾貝爾化學獎。原理是, 用激光撞擊蛋白質大分子，使之氣化，並分裂成帶電荷並且質量不等的碎片，被檢測器收集分析，從而推算出大分子的質量結構。
這個獎的一個得主是日本44歲的田中耕一，消息傳來，全球新聞界都圍著幾位日本的學術權威問，這位堪稱日本驕傲的青年才俊是何方神聖？結果這些老爺子都是一臉懵逼：“田中耕一是誰，沒聽說過啊”！原來此人是一個典型的三無人員，無學位（無博士碩士學位）， 無職稱（在公司多年不升職），無論文（多年科研生涯隻有一篇文章，結果就是這一篇文章讓他金榜題名），人生的最大樂趣就是做試驗。
小職員也有春天：田中耕一
在閻文的評論中，有人提到田中耕一隻有一篇文章就被諾貝爾獎委員會給“挖”出來了，可見苦心人天不負。但是，這種看法，未免太簡單了。當年的田中耕一，英語不好，不寫國際文章，很少出國開會。不過他還是在日本一個國內會議發了一個簡報，提及了他的技術革新。而此時日本強大的科技翻譯服務體係顯示了威力，田中簡報的英譯被德國學者Franz Hillenkamp在一個偶然的機會中看到，頗受啟發，依此改進了自己的技術，並發函要求合作。Franz Hillenkamp在此後的自己的一係列論文中，毫無保留慷慨大方地引用田中那本來影響度不高的作品。
當質譜技術被放到了諾貝爾評獎委員會的案頭，評委們根據德國人的索引，順藤摸瓜找到了田中耕一，認定質譜思想的“原創”，來自這個日本三無人員把蛋白質分子“氣化”的革新。可以說，田中得到承認，除了他幾十年如一日的鑽研，也要歸公於德國科學家Franz Hillenkamp的知恩圖報大力引薦。但是這樣一來，技術更完善，業界名頭更響的德國人，卻與諾獎失之交臂了。再聯想到那三個“重新發現孟德爾”的科學家，我們也許得到一個結論：好人做不得。
和諾貝爾失之交臂的實誠人：Franz Hillenkamp
1993年的諾貝爾獎揭曉後，華人圈流傳一個說法，“華人科學家周芷痛失本來名至實歸的諾獎殊榮”，他們談論的是這樣一篇論文：
Chow, Louise T.; Gelinas, Richard E.; Broker, Thomas R.; Roberts, Richard J. (1977). "An amazing sequence arrangement at the 5′ ends of adenovirus 2 messenger RNA". Cell. 12 (1): 1–8. doi:10.1016/0092-8674(77)90180-5. PMID 902310.
這篇文章論證了真核生物染色體基因中有功能不明的冗餘區段，需要一個複雜的生化過程將其切除，才能得到成熟有正常功能的基因片段，俗稱”斷裂基因“，奠定了1993年諾貝爾獎的基礎。周芷（CHOW）作為首席作者，肯定居功至偉，不過，最後獲獎的是排名最後的實驗室老板ROBERTS RICHARD， 而不是她，這也是學術常規，華人也許感到遺憾，但誰也不能真正抗議什麽。
做出諾獎水平的周芷，後來當選台灣中研院院士
這樣的學術行規，有沒有什麽特例呢？也有，2004年諾貝爾生理獎獲得者，女科學家LINDA BUCK， 她與當年的導師Richard Axel因為發現並鑒定了動物嗅覺受體而共享殊榮。據說，LINDA BUCK在老師的課題組做博士後的時間長達十年，這是珍貴如大熊貓的師徒分享殊榮的罕見例子。
Linda Buck & Richard Axel，師徒雙雙捧諾獎還
最後談談我理解的顏院和閻師科研工作的異同。閻師謙虛地稱自己的研究手法為“野路子”，在我看來，他用的是正統的蛋白質工程 + 生化鑒定的手段。正如閻師文中所言，大分子結晶解析在那個年代太落後，遠遠不足以挑戰膜蛋白，所以他采用的是一種類似“分子生物學偵探”手段，在浩如煙海的突變體生化數據中，依賴基本的生化機理和嚴密的邏輯分析，一點一點拚接出葡萄糖受體轉運糖分子跨膜的基本原理。
換言之，閻師的工作，是用基因工程和生化手段，“間接”地推測出糖分子受體的結構，而顏院的蛋白質晶體衍射學，得益於這近些年來結晶和電腦水平的突飛猛進，達到了給跨膜蛋白直接“照相”的水準，那麽說服力就比閻師強多了。畢竟，人人都能看懂顏院給分子拍的“照片”，而又有幾個人能去深究閻師500突個變體，900張放射標記感光圖背後所深藏的暴力邏輯美學呢？
縱觀科技史，不管是技術的革新，還是領時代風騷的科學家，都是長江後浪推前浪，一代新人勝舊人。用蛋白突變來推導分子結構，和直接的蛋白質結晶照相相比，也許是野路子。但是多年來大放異彩斬獲無數的蛋白結晶術，又何嚐不麵臨著新生代的威脅，有成為昨日黃花的可能呢？ 因為在它之後，又出現了所謂“冷凍電鏡”技術。
顏院的看家本領，是把蛋白質純化出來，在溶液中濃縮並析出晶體以供分析。這個技術有兩大缺點，第一，蛋白純化不易，第二，蛋白晶體並非在其生理環境中存在。而偉大的冷凍電鏡技術，是把整個體係囫圇吞棗一凍，然後用高能電子掃射，從而解出栩栩如生的照片。如果說蛋白晶體衍射是在照相館中照靜止大頭像，那麽冷凍電鏡就是捕捉人在真實生活中的動態美照。這項技術，已與2017年榮膺諾貝爾獎，蛋白質晶體衍射的專家們，顏院們，恐怕是要坐不住了！
冷凍電鏡
1993年，生物界出了兩件大事，一個是閻師在《細胞》雜誌發表了用“野路子”揭示的葡萄糖轉運子結構（笑談），突變了葡萄糖轉運子蛋白所有的快五百個氨基酸，工作量雖然極大，但畢竟是幾年的時間內完成；第二件大事，就是MICHAEL SMITH因發明蛋白質定點突變技術而獲得當年度的諾貝爾化學獎。大家望文生義，就知道閻師製造五百突變的壯舉，正是建立在MICHAEL SMITH發明的方法上。從中我們也可以看到生物技術發展之神速，MICHAEL SMITH的定點突變技術發明70年代，當時是汗牛充棟苦熬久戰才能給分子引入一個突變體，而短短二十年後，閻師就能上百上百地給蛋白質製造突變，從而推導大分子結構了。
他的蛋白突變技術，不知道養活了多少代生物學家
人類為什麽要閑著沒事給天然蛋白分子引入突變？這就不能不談到另一位科學大師鮑林。大家也也許知道非洲有一種鐮刀型貧血症，在缺氧的時候，病人紅細胞內的運氧機器，一種叫血紅蛋白的分子就發生變形聚合，從而連帶整個紅血球扭曲成為鐮刀型，造成溶血甚至死亡。這種機理是鮑林所揭示，後來有一位人稱“分子醫學之父”的Vernon Ingram，麻省理工學院教授，確定了這種不正常的血紅蛋白是由於一個單一的氨基酸的不幸改變。
蛋白結構大師鮑林，晚年思想有點跑偏
正常血紅蛋白，和非正常的鐮刀血病血紅蛋白，有一模一樣的長度，差別就是那一個氨基酸的變化，那麽這一個位點的變化，就必然是這個分子病的機理。不過，追求完美的人類，並不滿足於這樣的邏輯必然，他們認為，如果能在一個正常的血紅蛋白中，人為地製造一個和病理蛋白一模一樣的突變，而這個人造蛋白又能夠重現鐮刀細胞的病態，那才算是斬釘截鐵毫無爭議地證實了鮑林的科學假說。我們已經知道，人為製造蛋白突變的壯舉，在70年代被MICHAEL SMITH實現了，這距離鮑林和Vernon Ingram的開拓性工作，又是20年。
在我的印象中，揭示鐮刀細胞溶血症的分子機理這樣的劃時代發現，必得諾貝爾獎。可是一查資料，並非如此。這裏麵也許有一個啼笑皆非的原因，鮑林大師是科學史上數得著的天才人物，他兩次獲得諾貝爾獎，兩次相隔才八年，而且兩次都是獨占。所以，當人們評估他的血紅蛋白突變工作時，不免帶上了有色眼鏡，說總不能給你三次諾貝爾獎吧，還有別人巴巴地等著呢！這樣一來，這個成就就被低估了，同時受連累的，還有Vernon Ingram， 他一輩子一次諾獎也沒到手，可憐見的！
他奠定了分子遺傳病的基礎，應得諾貝爾獎，但是沒有。
個鮑林還有一個趣聞，就是他晚年忽然不知何故性情大變，鑽上了牛犄角尖兒，並無嚴格醫學訓練的鮑林，開始長篇大論論證大把大把吞維生素C能治療癌症，到現在，他的那些理論和試驗，都被證實由於設計不嚴謹而被推翻了，鮑林的VC治癌也成為了天才晚節不保誤入歧途的一個例子，就好像錢學森耄耋之年之年忽然信仰特異功能。
不過，我看到現在還有文學城網友，把鮑林的VC治癌當成成功例證，去暢想什麽用非主流醫學攻破主流醫學的話語權，非常令人不安。
扯得太遠，相信大家從我對科技史的絮叨中，也看到了科學的發展滾滾向前勢不可擋。從閻師1993年用生化手段推導葡萄糖受體結構，到顏院2012用晶體衍射直接闡明葡萄糖運載機製，中間間隔20年，期間膜蛋白受體結構的文章和進展，必然是如過江之鯽，數不勝數。我看到在閻文下評論的網友，有很多對顏院不引用閻師文章的遺漏，大有不以為然憤憤不平之態，這其實大可不必，畢竟隔行如隔山，高水準科技論文的篇幅有限，文獻索引怎能要求麵麵俱到呢？
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這樣看來，顏院沒有引用閻師的論文是說不過去的。這是ethics問題,和能否得諾獎無關。
這樣看來，顏院沒有引用閻師的論文是說不過去的。這是ethics問題,和能否得諾獎無關。
不過膜蛋白這種複雜的大分子結構， 講一個簡潔的精彩故事不容易。Roderick MacKinnon的鉀離子通道故事中就有漏洞。比較一下上麵顏院照片中的示意圖和閻師博文中給出的葡萄糖通道示意圖， 覺得閻師的圖好一些， 體現了膜內膜外碗口碗底動態變化；而顏院的圖顯粗糙，通道那兩坨是電鏡下凍的冰嗎? 開個玩笑。
無論如何， 閻師和導師早早給出相當紮實的機理，顏院結構也異常精彩。兩方工作成就的重大意義不言而喻。閻師尤其值得敬佩，他和導師的工作要是以後被別人扒出，顏院受到的就不隻網上的唾沫星子了。希望閻師保持身體健康， 再無遺憾
重新發現孟德爾的這三個學者，他們的時代是在1900，在那個沒有計算機沒有索引的時代，孟德爾發表在50年前的文獻都被他們從犄角旮旯裏翻了出來，而顏院2012的工作，卻引用不到閻師的舊作，那是《細胞》雜誌網上一查就查到的。
現代的科學家做學問，嚴謹程度比100多年前的老學者可是差遠了。
田中耕一的那篇獲獎文章比Franz Hillenkamp （應該是Michael Karas & Franz Hillenkamp)的開創性論文晚一點發表。爭原創時日本一方拿出會議通訊，主要是稍後在另一國家舉辦的兩國學術交流會議通訊，才使田中耕一拔得頭籌。就當年獲獎情形看， 那一領域最多出兩人和別人分，不可能拿掉田中，隻好犧牲Michael Karas & Franz Hillenkamp。公認田中主要靠別人工作拿獎，但符合規則。
題外話，當年Michael Karas & Franz Hillenkamp看到幾個月前地球另一端小範圍會議通訊的機會比讀到數年前cell文章要小得多。
另外，回複簡寧寧: 第一次的用語更哈一些。如果不解釋。還以為"更哈"是個時髦的新詞語呢。
C學者博文裏的幾個科技史段子， 寫的很精彩很吸引人， 欣賞。
閻師和顏院所研究的葡萄糖運載機製， 所用方法不同得出的結論一樣， 對於生物細胞學的研究都有很大的貢獻。 閻師的工作早二十年， 設備簡陋主要靠動手和動腦， 應該說是更令人佩服一些。
裏麵的故事人物栩栩如生！除了閻先生，還有幾個也非常熟悉！
閻先生是個淡泊名利的人。無論怎樣，都不會對他的生活造成大的衝擊。
2，x-ray衍射和x-ray照相完全不同，衍射斑點沒有給出任何直接的結構。研究者要想出一個結構，軟件可以給出這個結構對應的衍射斑點，如果與實驗得到的結果一致，就算正確的結構。
3，創造性在於想出這個結構。比如，DNA結構，鮑林想出的是三螺旋結構，華生想出的是雙螺旋結構，其他人沒能想出一個結構。
閻師吃虧在於兩點：
1. 闡明這個結構很難有什麽實際的應用。如果被用於發明了治癌神藥，那麽諾貝爾獎就有戲了
2. 技術革新太快，閻師推理出的結構，很快被顏院用照相拿到了。而這二十年裏，沒有人用閻師的結構做出什麽驚人的其他突破。
用老技術得到新發現，在諾貝爾獎裏屢見不鮮。我能想到一個跨界的例子，就是葡萄糖，也就是顏閻研究的這個蛋白所結合的東西。
其實和葡萄糖分子量和結構一模一樣的糖分子，還有很多種，怎麽能區分呢？ 19世紀末期有個費舍爾，他用定點氧化的辦法（常規手段），一個一個把糖鏈打開，然後溶解萃取結晶一係列髒活累活（都是常規手段），把這些六碳糖分開了，發現他們隻是空間構象不同而已。這個過程花了十年。
現在回過頭看，我為費舍爾的成就感到震驚，他的時代，沒有晶體衍射，沒有精密儀器，完全是靠苦幹硬做，一個一個氧化糖環上的氧分子，驚人的毅力和極其縝密的邏輯推理，鑒定了這些六碳糖結構。
如果費舍爾當年能看到蛋白突變的MICHAEL SMITH時代，他也會震驚，畢竟他花了10年才能打碎鑒定那些簡單的糖結構，而我們今天，就像拿著手術刀，給複雜得多的蛋白質做手術。
如果發明蛋白突變的MICHAEL SMITH看到今天的CRISPR，也會震驚，因為人已經可以給比蛋白質複雜得多得人染色體動精準手術了。
費舍爾也是幸運，他的“笨法子”得到的發現，很長時間沒有競爭者，沒有更好的，人們不得不相信他的結果，所以他的發現催生了現代的化工工業。所以他拿到曆史上第二個諾貝爾化學獎。
“但是否認設計思路的原創是無恥的”
對你的科研成果被人竊取深表同情，但是每一個研究項目的設計思路都是原創性的，是否都應該得獎呢？覺得你沒有必要大動肝火。