我欲載之空言
北美時事曆史縱橫談
兼評本年度的諾貝爾醫學獎和化學獎
1927年九月一個平常的工作日，英國聖馬丁醫院的細菌學教授亞曆山大弗萊明站在自己的實驗室裏，心情有點沮喪。在一個月之前，他把自己無數心血凝聚而成的實驗材料：大量培養細菌的玻璃平皿，亂哄哄地堆在實驗室，高高興興和家人度假去了。如今回來一看，很多平皿由於擱置太久，裏麵已經長滿了黑色的黴菌，俗話說就是長毛兒了。
這個疏忽幾乎毀掉了弗萊明度假歸來的好心情，但是他拿起玻璃平皿在燈光下仔細觀察，卻發現了一個有趣的現象。原本均勻生長在平皿上的細菌塗層，在黑色黴菌的周圍，卻形成了明顯的斷帶。很明顯，黴菌可能分泌了一些什麽東西，殺死了附近的細菌。
此時的弗萊明完全沒有想到，他的“疏忽懶惰”，卻開啟了一個醫學革命的大時代。黑色黴菌分泌的神秘物質，後來被弗萊明和他的同行們鑒定提純並大規模生產，被命名為盤尼西林，是世界上第一個抗生素。它在受病菌感染的人體中的殺菌能力，完全不亞於在發黴培養皿中形成的細菌斷帶。從此，急性細菌感染，肺結核這樣的不治之症就被人類征服了。
福兮禍兮，抗生素的成功，也給新藥研發套上了一個定勢思維的緊箍咒。從此以後，人們看待每一種疾病，都必定要找出罪魁禍首，比如細菌病毒寄生蟲，並發明神藥去定點攻擊他們。成功的例子有，弗萊明的抗生素，何大一發明的抑製艾滋病毒的雞尾酒療法，中華女傑屠呦呦發現殺死瘧原蟲的青蒿素。
這樣的思路，固然是戰果累累，但是在腫瘤這個狡猾多端的敵人麵前，卻仿佛是望洋興歎。治療腫瘤的傳統手段，是手術切除，但是架不住癌細胞到處亂竄，還要輔以副作用極大的放療化療。放射線和化療藥物，固然能殺死癌細胞，但同時也對正常機體損傷極大。
魔高一尺，道高一丈，科學家又發明了所謂癌症靶定性藥物，設計的神藥專門對付瘋狂特異的癌細胞，而對正常組織傷害不大。但是，這種一度給人們以極大希望的療法，也走到了盡頭。
舉個例子，設想人類細胞的某種“基因”出現了瘋狂狀態而致癌。靶定藥物固然可以定向擊中這種變異基因，從而殺死大部分癌細胞。而幸存下來的腫瘤細胞，具有極強的適應性和變異能力，可以在短時間內隨機地在大量基因上產生突變。
腫瘤病灶本就是一個適者生存的自由競爭的環境，哪個細胞獲得了超強的基因突變，它就會大量繁殖，把長得不快的鄰居們餓死擠死。而人類設計定向新藥得能力和速度，和癌細胞基因突變的速度，根本不在一個數量級上。就算是找到一個神藥，也隻能是幫助一種本來弱勢的癌細胞幹掉強勢競爭者，等到這種弱勢癌細胞做大，這個新藥已然失效了。如下圖所示，左邊是吃藥前，大片陰影顯示腫瘤擴散；中間是吃藥後癌症消退，醫患激動；右邊這張照片是最讓人心碎的，殘餘癌細胞養成抗性，再度卷土重來，照片的主人在一個月後過世。
希望在哪裏？
答案其實在兩百多年前就有了。一七九六年五月十四日，英國一個叫琴納的鄉村醫生，把一個擠奶女孩手上的一些牛痘膿塗在一個八歲男孩的手臂上，於是他得了牛痘，一種和天花很類似，而症狀輕微得多得皮膚腐爛瘡，但是這個男孩也從此獲得了對致命天花的終身免疫力，這是人類曆史上第一次成功的疫苗接種。
如今，天花在世界範圍內已得到了根除。耐人尋味的是，人類從未象發明抗生素對付細菌一樣，研製出什麽特效的殺天花神藥。牛痘疫苗的神奇，在於它醞釀調配了人類自身的免疫係統，讓這套蓄勢待發的自體防禦係統，對入侵的天花病毒風掃殘雲。
我在題目中把癌症和感冒聯係在了一起，也許有人會說我語不驚人死不休，故意的。其實，從某種角度上，腫瘤的擴散和細菌或病毒感染造成的感冒，還真有類似之處。比如，傳染性疾病是病原入侵體內，大量複製擴散並造成機體生病；而腫瘤，是自體細胞在病變之後，不可抑製地瘋長並四處流竄，形成病灶入侵關鍵器官，造成死亡。
但是，得了感冒，美國醫生往往並不建議病人立即吃藥打吊瓶，而是臥床休息躺兩天，很可能就自愈了，這是因為自體的免疫係統正在發揮作用，識別並殺死了病原。類似的，由自身細胞突變而成的癌細胞，已經和正常細胞判若兩胞，比如，有研究表明，癌細胞呼吸和消耗養分的速率比正常組織高30%。 可是，人體原本強大的免疫係統，對癌細胞這樣麵目全非的自體“叛徒”，卻置若罔聞無動於衷，聽任他們橫衝直撞，為什麽？
前兩天揭曉的諾貝爾醫學獎得主，美國科學家艾莉森和日本的本庶佑，就是因為發現了腫瘤逃避自體免疫係統攻擊之謎，而榮獲2018的這項殊榮。根據他們的發現，癌細胞和免疫細胞原本是冤家，但是腫瘤狡猾狡猾的，它的表麵進化出一種分子，能和本來殺氣騰騰的免疫細胞有一種特殊的交流，就好像腫瘤細胞能賄賂免疫係統一樣，說：您高抬貴手。免疫細胞點頭道：行，你過去吧。
根據這個發現，製藥學家研製了一種功能精細的分子，能夠準確切斷癌細胞和病人自體免疫係統之間的悄悄話，於是，免疫係統重新變得“鐵麵無私”，殺腫瘤細胞就像是剿滅感冒病毒一樣，幹掉入侵者於無形。
美國前總統卡特，已經90多歲高齡，幾年前確診癌症，病灶已然擴散到大腦和肝髒。卡特自知來日無多，發表了告別演說，回顧一生，問心無愧。同時，死馬當活馬醫他還使用了美國製藥巨頭默克生產的吉舒達（keytruda），就是根據今年諾獎發現研製的免疫抗腫瘤新藥。結果，幾個療程下來，癌細胞死光光（不排除以後複發的可能），看來卡特告別演說寫早了。
傳統的研發抗癌藥的方式，就好像針對敵方發射的導彈，使用攔截導彈為反製，敵人發射100發，你就是技術逆天，攔截了99，漏網的那一個也會造成重大上傷亡。而腫瘤免疫治療，是一種全新的思維，不拘泥於敵人主動發射了什麽導彈，而是采用釜底抽薪的手段，直導黃龍，全殲敵人，一下子把你的基地徹底摧毀，你就是有核導彈，也發射不出來。同時，這也是向傳統的回歸，因為，早在200年前，琴那把牛痘膿液接種在健康小男孩手臂上的時候，人類的智慧就已經開始認識到了自身抗病免疫體係的潛力。
但是這樣革命性的療法，也有繞不過去的難度。就拿阻斷癌細胞和自身免疫係統對話的藥物來說，他們通常是結構極其複雜的蛋白質分子，若要人工設計這樣精準命中目標的產品，還不把藥工們給累死？
不怕，因為我們還有今年的諾貝爾化學獎。三位獲獎者都是蛋白質大師，他們分別是弗朗西絲·阿諾德，喬治·史密斯和格雷戈裏·溫特。弗朗西絲·阿諾德是一位女傑，她因為發明蛋白質定點突變技術分得了一半獎金，這是一位經曆傳奇的奇女子，我們以後有機會在再說。後兩位老少爺們，平分了另一半的獎金，雖然比女士窮，但是他倆的聯合貢獻，卻是須眉絲毫不讓巾幗。因為，史密斯和溫特發明的所謂“噬菌體展示”技術，恰恰能在免疫抗癌藥物研發中，起到關鍵作用。
噬菌體，是一種專“吃”細菌的病毒。它仿佛麻雀雖小五髒俱全，有一層堅硬的蛋白質外殼，內包DNA遺傳物質。史密斯和溫特發現，他們可以通過遺傳工程技術，把上百萬種隨機組合的外來蛋白片段插入噬菌體外殼，讓他們“展示”在各種人工篩選條件之下。
如此，能夠阻斷腫瘤和免疫細胞溝通的神奇片斷，也許僅僅就是這百萬分之一，但就是靠這強大的“展示”加“篩選”，它就會象金子一樣，從土石中脫穎而出熠熠生輝。
200多年前，琴那通過接種牛痘激活人體免疫係統，吹響了人類戰勝傳染性疾病的號角；快100年前, 弗萊明發現的抗生素，讓曆史上人類頭號殺手細菌性傳染病，從此俯首稱臣；今天，2018年度的諾貝爾醫學獎闡明了免疫抑製腫瘤的機理，2018的諾貝爾化學獎為應用這種機理的藥物開發提供了強大平台。也許，就象疫苗和抗生素一樣，一個治愈腫瘤的醫學大時代正在緩緩拉開帷幕，我們都是幸運的見證者。
相信你說的“自殺”是指Apoptosis。簡單一句話，apoptosis 是細胞死亡的形式之一，在正常或異常細胞中均會發生。胚胎胎兒時apoptosis 極活躍，舉一例，胎兒的手原本是一片，經apoptosis 後中間細胞死亡才????變成五手指。
腫瘤研究並非是我的本行，隻是幾年前我一課題與此相關，作為臨床醫生搞基礎科研難度不小，盡管我的學生們都很認真努力。課題結束了，文章發表了，學生畢業了，我也就息了去了。：））
我的真正特長是指導兒子的成長。談癌腫太痛苦，你還是去我那笑貼裏大聲笑一笑吧。：））
我樂觀地認為，免疫治療很可能是“萬能”的。因為癌症有幾點共性：瘋長，亂竄，耐低氧，等等。這幾個特點，讓他們注定和正常細胞不同，比如表麵抗原，分泌的消化結締組織的蛋白酶，等等。
他們是注定要被免疫係統發現的，可能是T細胞，可能是巨噬細胞。等等。
不過，你們可能需要多發現一些激活免疫係統的通路。現在的工作，主要集中在PD-1這一條，潛力大有可挖。
同感！所以。開博兩年，隻寫了10片科普，但時政文有100 +
麻煩的是，現在很多晚期腫瘤，其遺傳物質DNA的修複係統一般都有問題。正常組織，基因複製也會出錯，但是他們完善的修複係統，有錯就改。但是癌症細胞，基因出錯不能改，就快速積累大量突變，然後再繁殖中適者生存，越是烈性突變，長得越快，擴散越快。靶向治療，很可能是按下葫蘆又起了瓢。
這和美國的憲政體係類似，現在是糾錯係統出問題了，就產生大量突變，而且，越是惡性突變，就越受歡迎，長的還賊快，說不定，最後和宿主一塊完蛋。現在的能源部長有句名言怎麽說的？XXXX is a cancer on conservatism and it must be clearly diagnosed, excised, and discarded。挺形象，嗬嗬。
[你關於啟動癌細胞自殺程序的設想，也有類似的問題：這個自殺程序是癌變細胞特有，還是人體細胞的一種共有特性？ ]
》你的問題太大，不是簡單的幾句話就能說明白的。第一個問題你如果覺得C博有關卡特的例子還不夠的話，建議你去讀一下原始文獻，卡特身上癌細胞是如何沒有了的！
有關細胞自殺程序的問題，你可以再去認真的讀一遍咱的科普小文，那裏麵有你現在問題的詳細解答。我這樣回複你不知道你滿意與否？
你關於啟動癌細胞自殺程序的設想，也有類似的問題：這個自殺程序是癌變細胞特有，還是人體細胞的一種共有特性？在你的方法可以達到讓癌細胞死亡的程度的時候，對於人體正常細胞是否破壞已經嚴重到不用再擔心癌症了？
謝謝你的解答。
[oncogene 在所有人的正常細胞中存在，因突變而導致細胞不可抑製分裂生長衍變成腫瘤。]
》看來你是一個業內的專業人士，說的東西非常的專業化。我來文學城的時間不長，高手們都不認識。最近我也寫了一個癌症的科普文，如果你有時間的話，敬請光臨指導，最好是能夠挑刺砸磚。題目是【癌細胞最終長成癌症的艱辛曆程】
人們希望以免疫療法式治療攻克癌症，即調節自身免疫力如同抑製消滅感冒病毒般消滅癌細胞，但過度刺激而導致的Cytokine Storm 是目前的最大難題，這一難題不解決，腫瘤治療不可能象感冒那樣會自愈。因為免疫調節用以消除腫瘤所需的細胞因子的量要遠遠超過消滅一般感冒病毒所需要的量。
一個問題，從你的文章看，這種阻斷分子蛋白還在研製過程中。老卡特怎麽運氣這麽好？
[不，就免疫來說，抵禦病毒細菌屬於免疫防禦，而對付癌變屬於免疫監控，二者差別甚遠，雖然是一種良好願望但是絕無可能。]
》你的這個說法，有可能是老一點的觀念，把免疫防禦和免疫監控分得那麽的清楚。比如拿免疫監控來說，能不能起作用，取決於相互作用的抑製因子。如果能夠用抗體等等的來幹擾或是阻斷抑製因子的相互作用，免疫監控的細胞毒細胞就可以起作用了。並不是你說的絕無可能的夢想，嗬嗬。
一個具體問題：我不太了解，希望可以澄清一下，免疫靶向藥物的目標是變異基因本身還是表麵蛋白或者細胞？
謝謝你的介紹和信息。
其實癌細胞也有非常多的導致自殺的機製，咋樣吧這些機製喚醒起作用，從內部導致癌細胞的根除。加上外部的作用，征服癌細胞的武器庫就算是比較全了。當然道高一尺魔高一丈的事件還是會發生，嗬嗬。
但是人體的免疫係統是被什麽支撐及motivated to maximize its capability的呢？我以前看一本有關心理傾向性問題探討的書，裏麵講了一個例子，回頭我寫出來向學者討教一下。