貓兄科普：閑聊仿製藥和原研藥的生物等效性（Bioequivalence）

仿製是製藥產業中被允許的普遍做法。獲得專利的藥品被稱為“原研藥”，當專利到期後，其他藥企可使用藥物的化學合成物專利，自行開發配方工藝並合法生產仿製藥。醫學界的共識是，仿製藥在劑型、規格、給藥途徑、質量以及藥效和適應症方麵，都應與原研藥有生物等效性（Bioequivalence）。

仿製藥與原研藥的有效化學成分應該是一樣的。原研藥專利到期後，有效成分的分子結構、劑量和理化特性都會公開。比如，“偉哥”的有效成分細節甚至在百度百科都能查到。但是，使這些有效成分能成功地按時在人體內釋放，才是藥品發揮藥效的關鍵。一粒口服藥片，在經過患者的消化係統時，需在適當時間崩解、溶化，釋放出有效成分，被胃腸道吸收。

這個過程很有講究：如果過速，可能導致有效成分吸收太快，血清濃度峰值過高，帶來副作用，且藥效不夠持久；如果欠速，有效成分就可能來不及完全溶出就被排出，藥效則發揮不出。

這個過程就要依靠藥品使用的輔料與製作工藝，這是藥企研發極為核心的資產。以德國拜耳公司生產的阿司匹林腸溶片為例，拜耳擁有獨到的製劑技術，它可以使藥品在專利過期後依然規避挑戰，因為一般的仿製藥無法在工藝上實現使藥品隻在腸道溶解。

原研藥廠商，一般擁有多個工藝配方的專利。很多歐美藥企在化合物，原料藥專利到期後，還擁有數年後才會到期的工藝配方專利，此舉可使專利藥的利用期限相應延長。

另外，藥品的輔料更扮演著關鍵性角色。輔料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一成分，這意味著很難使用簡單的含量指標檢測它。因此，同一名稱輔料，如果由不同企業生產，產品差別可能很大。有一些輔料品種，如出現一種或幾種特定雜質，其在使用環境下就會產生不確定的藥理作用，從而帶來安全隱患。

美國食品藥品監督管理局（FDA）規定，仿製藥審批時，也需申報藥品所使用的輔料，及輔料生產企業的生產規範證書（GMP）和檢驗報告（COA），並提供數據分析的結果。

事實上，對世界各國來說，仿製藥都是不可缺少的。美國仿製藥協會（The Generic Pharmaceutical Association）報告顯示，2013年仿製藥為美國健康係統節約高達2390億美元的經費，這一數據尚未將品牌藥品公司麵臨仿製藥競爭時打折等可能發生的費用下降考慮在內。

在歐美市場，對於超過專利期的藥品，迫於仿製藥競爭壓力，藥廠多會主動降價，否則銷量可能大幅下跌。按照國際市場的經驗，仿製藥的價格再低，也會保持在原研藥價格30％左右。從公共政策角度看，仿製藥可以讓人們得到相對便宜的藥品，降低醫保支出。

FDA針對美國在1999年—2004年中仿製藥的價格與生產廠家之間的數量關係做過統計，結果顯示，當仿製藥廠家隻有兩家時，仿製藥價格為原研藥的52％；當生產廠家數目增至10家時，其價格降至原研藥的26％；當生產廠家數目接近20家時，仿製藥的價格僅為原研藥的6％。而超低價格，將會使企業不得不在質量上采取妥協。

嚴格的把關標準是將“生物等效性試驗”作為必要指標，即需比對仿製藥和原研藥在人體內藥物有效成分總體吸收程度和血液中能達到的最高藥物濃度。FDA專門出版了一本“橙皮書”作為“金標準”（Golden Standard），錄入所有專利到期的原研藥，規定仿製企業必須從中選擇仿製對象。

仿製藥生物等效性評價是不存在技術分析上的難題。問題在於決策者能否下定決心，一旦動真格提升藥效，就意味著要砍掉一大批不合格的藥企。20世紀70年代，美國通過生物等效性評價，淘汰了約6000種不合格藥品。

1998年，由於仿製藥藥效低下，日本也啟動了“藥品品質再評價工程”，對於藥效達不到要求的藥品，管理部門給予企業一定時間，允許其二次開發，在這一時間內還無法完成的就必須撤銷批號。