結直腸癌同時性肝轉移診療策略

近期國際多學科專家組召開會議，發布了對於結直腸癌同時性肝轉移患者的治療建議，本次共識的達成采用了新型的德爾菲法。同時性結直腸癌肝轉移是指在結直腸癌原發腫瘤診斷時或之前發現的肝轉移，而在原發病灶手術後12 個月以內或12個月以後出現的肝轉移，則分別稱之為早期異時性肝轉移和遲發異時性肝轉移。在進行化療前進行高質量增強CT檢查有助於為醫生提供肝轉移潛在治愈性的信息。目前術前應用MRI檢查越來越廣泛，有助於發現CT難以檢測到的1cm以下的微小病灶。為了評估可切除性，影像學檢查應提供以下信息：

　　1、腫瘤大小和數目；2、腫瘤所在肝段及其和大管道之間的關係；3、新輔助化療後腫瘤的反應情況；4、非腫瘤肝髒組織的狀況以及殘餘肝髒體積的預測。病理檢查應該評估腫瘤（原發灶以及轉移灶）對於術前化療的反應情況，並提供腫瘤、切緣以及微轉移的相關信息。盡管對於結直腸癌同時性肝轉移的治療策略取決於臨床的具體情況，共識認為在大多數情況下應該先進行術前化療。

　　當原發灶沒有症狀時，應該首先選擇顛倒策略（reverse approach，肝髒優先）。當CRCLM無法切除時，術前化療的目的是使腫瘤降期以追求肝髒手術的機會。當接受化療後腫瘤維持穩定（SD），且殘餘肝髒有足夠的體積以及入肝和出肝血流，則仍應選擇肝切除。所有同時性肝轉移患者都應該經過肝膽多學科團隊的評估。

　　世界範圍內，結直腸癌已成為第三大常見的惡性腫瘤，其導致的死亡人數占癌症死亡總數的第四位[ 1 ]。大約20–25%的結直腸癌患者在初診時為IV期[2–5 ]，同時出現肝髒轉移（CRCLM）占15–25%[ 6 ]，其中僅局限在肝髒的轉移占70–80%[ 7 ]。手術切除是治療CRCLM最有效的方法，但隻有少數病人適合直接手術[ 8 ]。

　　回顧在勃艮第登記處的結直腸癌肝轉移患者的數據（以下簡稱“登記數據”），盡管納入範圍為1976-2000年，但結果顯示同時性肝轉移患者進行治愈性手術的比例遠遠低於異時性肝轉移患者（分別為6.3%和16.9%）[ 7 ]。不接受治療的CRCLM患者預後顯著較差，登記處數據顯示，隻有不到30%的患者能活過1年，5年生存率不足5% [ 7 ] 。另外登記數據還顯示，同時性肝轉移患者5年生存率差於異時性肝轉移（分別為3.3%和6.1%）[ 7 ]，盡管目前有一些研究認為二者無顯著差異[ 9 ]。由於近年來影像診斷技術發展，越來越多的病灶可以被早期發現，因此登記數據顯示同時性肝轉移較異時性肝轉移的比例正逐漸增加[ 10 ]。

　　然而，既往研究對於同時性轉移的定義並不統一，亟需一個標準標準定義來規範未來的研究。結直腸癌肝轉移國際多學科專家小組（EGOSLIM組）就同時性肝轉移及其治療策略進行了討論。由於目前缺乏隨機對照試驗（RCT）的結論來指導治療決策，討論的目的主要包括以下幾方麵：同時性CRCLM定義；肝轉移的影像學檢查；病理檢查和報告；CRCLM的可切除性；對於原發腫瘤和肝轉移的手術時機；化療方案；術後治療；MDT診療策略。通過對這個共識進行傳播，我們希望對於同時性肝轉移的治療更夠更加優化。

　　國際專家組包括了來自於美國、歐洲、亞洲的結直腸癌肝轉移治療方麵的專家，包括一名協調員，5名腫瘤學家（包括2名胃腸病學家），5名肝髒外科醫生，1名結直腸外科醫生，2名影像科醫生，1名病理科醫生，1名胃腸道分子腫瘤學家。多學科團隊討論的同時性結直腸癌肝轉移的相關議題都會事先由協調員確認，並在會議中向專家組提交。

　　專家組在會議前對所有同時性CRCLM臨床診療相關薈萃分析、RCT研究及相關研究進行檢索回顧，並在會議中進行討論。在達成共識的過程中使用了德爾菲法。隻有專家組所有成員一致通過，或大部分專家組成員同意時，推薦意見才能通過。推薦的強度依據於分類推薦的強度【Strength of Recommendation Taxonomy（SORT）】。對於所有的推薦意見都有一個假設，即所有的影像學、手術以及治療手段都是最佳的。一些專家組成員並不能全程參加會議，還有一些專家在其不擅長的領域選擇放棄投票。

　　同時性肝轉移的定義和預後

　　目前對於CRCLM的定義仍然不統一。盡管根據定義所有轉移都是同時性的（隱匿性或者在診斷時發現），但大部分的定義是指在原發腫瘤診斷、手術時或在診斷、手術之前發現肝轉移[ 13 ]，也有一些定義指在原發灶確診後3個月 [14,15]，4個月 [ 16 ]或6個月[17,18]以內發現的肝轉移。

　　對於同時性LM手術切除的預後，有研究顯示從原發灶診斷到發現肝轉移間隔小於12個月，疾病複發危險比為1.3。專家組大部分成員（14 / 15，93%）認為，不論進行何種治療，同時出現肝轉移是預後不良的標誌。

　　Livermetsurvey登記的接受手術的結直腸癌肝轉移患者[ 20 ]，目前的數據顯示，在原發灶診斷時或之前1個月發現的肝轉移和診斷後3個月內發現肝轉移，生存存在顯著差異（P＜0.0001），5年生存率分別為為39%和44%（圖1）。而在診斷時或之前1個月發現的肝轉移和診斷後3-6個月或6-12個月發現肝轉移，生存率則沒有顯著差異（圖1）。然而，在原發灶發現時或之前1個月發現肝轉移與1年後發現肝轉移，生存率則顯著不同（p＜0.0001）。盡管缺乏分子生物學資料的驗證，上述數據還是支持將肝轉移劃根據以下時間點進行劃分：在原發灶診斷時或診斷前；原發灶診斷後0-12個月；原發灶診斷後12個月以上。

　　影像學在檢測同時性肝轉移中的地位

　　影像學手段主要用於檢測和區分肝髒結節並評價腫瘤可切除性。影像學方法包括超聲、超聲造影、CT、MRI、PET-CT。最佳的評估手段是CT和MRI。對既往文獻進行回顧發現，MRI對進行新輔助化療後的小於1cm的病灶的檢測比CT更加敏感，而胸腹聯合CT則是腫瘤初始分期的最佳選擇。已發布的方法發現四維/三維技術、優化強化及掃描參數可以提供更高的空間分辨率和對比度解析，優於既往文獻報道的CT的準確度[23–25,22]。除外技術層麵的因素，化療前進行高質量的影像學基線檢查是非常重要的。

　　化療前更容易發現一些病灶，而且根據化療的反應也能對這些病灶進行區分。當病灶很難被區分（例如有許多肝髒小結節，包括轉移和良性病變）或存在脂肪肝時[ 26 ]，應該進行MRI檢查。鑒於目前的技術發展和經驗，高質量的MRI和CT應該作為手術前的影像學手段。在一項可切除CRCLM患者（不完全是同時性肝轉移）術前應用PET-CT對比單純CT的RCT研究中，增加PET-CT引起的手術策略改變並沒有顯著差異。目前PET-CT主要建議用於檢測遠處轉移[28,29]。術中超聲造影已被證明能夠提高新輔助化療後患者的肝轉移癌的檢出敏感度，並增加肝轉移的R0切除的幾率[30]。

　　共識推薦專家組一致認為初始CT應該在注射碘對比劑之前和之後進行，使用低劑量以減少照射暴露是不合理的。如果同時性CRCLM是初始可切除的，根據所在醫院的經驗和專業知識，可以在高質量CT的基礎上增加肝髒MRI檢查。

　　PET-CT可用於肝外轉移的檢測，尤其是對於複發或高腫瘤負荷的患者（多結節和/或大的轉移灶），或者是計劃進行複雜肝切除的患者。

　　影像學在評估腫瘤對術前治療反應中的作用

　　評價術前治療的反應（化療±靶向）可以根據腫瘤大小、形態以及代謝活躍性的變化來判斷。腫瘤大小的變化是判斷反應的主要指標，但RECIST標準的一些限製使研究者們開始尋找一些替代方法來評估化療對於腫瘤大小的影響 [38 ]，並定義了一些新的指標，如腫瘤的早期退縮和反應深度[ 40、41 ]。目前已證實，在治療中增加靶向藥物如貝伐單抗時，腫瘤大小的變化比非腫瘤大小的形態學變化預測價值要差 [ 35,34 ]。PET-CT已被越來越多地應用於腫瘤反應率的檢測中，但作為橫斷麵掃描的補充來評估結直腸癌轉移灶的反應率的作用需要進一步探討[36,37]。

　　共識推薦下列根據CT影像評估腫瘤治療反應的信息需要由影像科醫生提供：（a）腫瘤大小的反應情況；（b）腫瘤形態學的反應情況；（c）脂肪肝的評估以及門脈高壓的情況；（d）術前對於肝髒剩餘體積的評估。

　　肝髒MRI適用於存在肝髒脂肪變性以及無法區別肝髒病灶的患者，但常規使用MRI來評價腫瘤反應的價值目前不明確。