最新藥物-依魯替尼被批準用於多種癌症治療

Bruton綜合症即先天性丙種球蛋白缺乏症，1952年由Ogden Bruton首次報道。這是一種由編碼BTK的基因出現突變而導致的先天性免疫缺陷病，其主要特點是成熟B細胞的缺失。BTK在前B細胞分化為成熟B細胞的過程中起到重要作用，同時BTK也是B細胞受體（BCR）信號通路的一種關鍵信號分子，可以調節B細胞的生長、活化、分化和與微環境之間的相互作用。

　　抑製BTK近來成為治療B細胞惡性疾病（如CLL和套細胞淋巴瘤）的主要手段。其對複發難治或既往未接受過治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）具有良好的效果。BTK抑製劑的抗腫瘤活性不僅僅依賴於破壞BCR信號傳導通路，它還可以作用於TOLL樣受體信號通路，同時對B細胞的粘附和遷移起到一定作用。依魯替尼的適應症有哪些？

　　ibrutinib（依魯替尼）是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑製劑，通過抑製腫瘤細胞複製和轉移需要的BTK而起到抗癌作用。2013年11月被批準用於治療複發性套細胞淋巴癌。2014年2月被批準用於治療複發性慢性淋巴白血病（CLL）。2014年7月被批準用於治療17p 缺失CLL。2015年1月被批準用於治療華氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s Macroglobulinemia）。

　　後續還在不斷擴展治療領域。除了已經批準的至少有10多種疾病為開發目標。包括濾泡性淋巴癌（FL）,彌漫性大B細胞淋巴癌（DLBCL）,多發性骨髓癌（MM）,邊緣區淋巴癌（MZL），小淋巴細胞淋巴癌（SLL）,急性淋巴細胞淋巴癌（ALL）。

　　除了血液係統惡性疾病，依魯替尼還在嚐試自免疫疾病如風濕性關節炎（RA），狼瘡（Lupus）。還有罕見病例如移植物抗宿主病（Graft-versus-host Disease, GvHD）。另外和火熱的免疫療法檢查點抑製劑類藥合用去嚐試治療一些實體瘤，例如乳腺癌，非小細胞肺癌，胰腺癌等等。

　　同一硬幣的兩麵

　　最近的Blood雜誌上的一項研究報道了依魯替尼在殺死腫瘤細胞的同時又可重建免疫功能，這一發現顯得非常有趣。CLL的特點是免疫失調，從而導致低丙種球蛋白血症和反複感染。因此用依魯替尼治療CLL時，患者的免疫球蛋白水平和感染風險需要考慮，而正是由於CLL細胞和正常B細胞對BTK抑製劑的敏感性不同，在用依魯替尼治療時可出現免疫功能的重建。

　　為了更好的解釋這種情況，Sun等人分析了86例接受依魯替尼治療（超過12個月）的複發難治CLL或既往未接受過治療的CLL患者體液免疫和正常B細胞亞群的特點。他們發現，患者的血清免疫球蛋白IgG水平從治療後的第6個月開始下降，24個月時已下降到最低水平（下降到正常值的23%）。

　　所有患者（n=11）腫瘤來源的克隆血清IgM水平都下降了，而正常單克隆血清IgM僅在6個月時有短暫升高，24個月時水平保持不變。想比較而言，82%的患者血清IgA水平在治療期間持續升高。值得注意的是，大部分有正常基線的患者IgG或IgM水平都出現了下降，但IgA水平仍維持不變。更重要的是，這些結果與之前的研究結果表明，大多數患者接受依魯替尼治療之後，血清IgG和IgM水平均降低，而IgA水平卻不變。

　　通過對CLL患者遊離輕鏈水平（FLCs）進行分析，發現經依魯替尼治療的患者均表現出標準化的κ/λ比率，而非克隆性FLCs保持穩定或略抬高，這些均暗示了正常B細胞的重建。正常B細胞的重建對於免疫球蛋白水平、B細胞水平以及B細胞亞群均非常重要。用流式細胞術檢測發現：經依魯替尼治療12個月後，78%既往未接受過治療和29%複發難治的CLL患者的均存在正常B細胞，但大部分B細胞計數都很低。而4例CLL患者（4例）的B細胞亞群恢複情況仍與正常人不同，這也表明此時B細胞功能的重建隻是部分的。

　　免疫學的變化對感染有何意義？

　　Sun和其同事發現，治療的前6個月更容易出現頻繁的感染，且在複發難治患者中多見，但血清IgA水平≥50%的患者感染比例較低。這一發現特別有趣，因為用依魯替尼治療的CLL患者的一個長期副作用就是出現肺炎。

　　該研究結果表明用依魯替尼治療的CLL患者可以重建部分正常B細胞和體液免疫的功能，且感染的幾率下降。但仍有一些重要的問題仍然存在，比如依魯替尼的這種作用到底是其對CLL細胞具有較高的活性，還是其對免疫係統有直接的作用，目前還不清楚。此外，CLL患者的免疫缺陷不僅由體液免疫缺陷導致，正常T細胞和自然殺傷細胞的功能缺失也是其原因，在該研究並未提到。因此，依魯替尼對整個免疫係統的作用到目前為止還沒有充分了解透，還需要廣泛的研究。

　　如果這種不完全的免疫功能重建不能單用抑製BCR信號通路來解釋，或BTK抑製劑也可以作用於其他信號通路，抑或是脫靶效應影響了免疫功能重建，還需進一步研究。此外，用依魯替尼治療後血清IgA水平明顯升高（非IgG或IgM）的具體機製目前還不清楚。相比之下，化療的CLL患者血清免疫球蛋白都出現了下降，但用來那度胺治療的患者血清免疫球蛋白水平卻有所提高。

　　one trick pony

　　依魯替尼是第一個被批準的BTK抑製劑，代表著CLL治療發展史上的一個重大突破。目前依魯替尼是連續給藥，所以需長期隨訪來準確評估該藥對免疫係統的作用。有時候隻會一招的小馬（one trick pony)也可能價值連城。隻有一個BTK抑製劑ibrutinib的小公司Pharmacyclics (PCYC)目前已經以210億美元的價格賣給了艾伯維公司。