兒童癌症患者的可發生基因突變

NGS確定46%兒科癌症患者的可行動突變

　　美國密歇根大學的研究人員近日發現，對於兒科癌症患者，一種全麵的測序方案能夠確定46%的患者中的可行動突變。這項成果於9月1日發表於《美國醫學協會雜誌》（JAMA）上。Arul Chinnaiyan實驗室使用的是他們自行開發的MiOncoSeq Protocol。

　　在104例初步篩查的患者中，91例有足夠的腫瘤組織進行測序。所有的患者及家屬在整個研究過程中都接受了遺傳谘詢。這91名兒童都患有複發、難治或罕見的癌症，其中28名患有惡性血液病，而63名患有實體瘤。研究人員開展了腫瘤和生殖細胞的外顯子組測序及腫瘤的轉錄組測序。

　　由於生殖細胞DNA存在次要結果的可能性，研究人員采取了“靈活默認”同意模式，其中影響當前癌症管理的所有結果將會公開，但父母可以選擇接收或不接收與遺傳性癌症相關的次要結果。與癌症無關的次要結果也不會披露。91名患者中的80名選擇接收次要結果。

　　在測序完成後，一個多學科的精準醫療腫瘤委員會將每周審查測序結果。這個結果經過CLIA檢測的驗證，並返回給腫瘤科醫生。從登記到出結果，平均的周轉時間為53天，這比研究小組預計的4周要長得多。作者認為，這要歸結於生物信息學分析以及等待腫瘤委員會。

　　研究人員在42名患者（46%）中發現了潛在可行動的結果，並在9名患者（10%）中發現了次要結果。外顯子組測序和轉錄組測序都有助於發現可行動的結果。

　　在28例惡性血液病患者中，15名患者有可行動的結果。對於其中一名患者，研究小組發現了ETV6和ABL1的基因融合，這是通過轉錄組測序鑒定的，但其他的診斷分析都沒有檢測到，包括細胞遺傳學和BCR-ABL的熒光原位雜交。作者表示，轉錄組測序發現了20%的可行動突變，否則就會錯過。

　　ETV6-ABL1融合顯示了對酪氨酸激酶抑製劑伊馬替尼（imatinib，白血病藥物）的敏感性。患者之前對標準療法沒有響應，但在測序之後使用伊馬替尼和化療。不過她無法耐受化療，因此隻使用伊馬替尼治療，病情得到了緩解。

　　研究人員在惡性血液病患者中還發現了其他一些可行動結果，包括一名急性淋巴細胞白血病患者中的EBF1-PDGFRB基因融合，以及三名患者中的FLT3激酶突變。

　　對於63例實體瘤患者，研究人員在27名患者中發現了可行動的結果。有一名患者，測序甚至給出了明確的診斷。這名患者最初被診斷為嬰兒肌纖維瘤病，但測序顯示診斷結果應為高度梭形細胞肉瘤。

　　患者的ETV6-NTRK3基因融合為陰性，這在近90%的嬰兒纖維肉瘤患者中發現，但轉錄組測序發現了LMNA-NTRK1基因中的一個新突變，在功能上類似於ETV6-NTRK3融合。這個結果表明患者的治療應該改變，因為NTRK1融合通常對crizotinib敏感。

　　“在治療後的六個星期內，這名患者得到了部分緩解，對crizotinib保持著良好的反應，而沒有出現大的毒副作用，”作者寫道。

　　總體而言，研究人員對23名患者的結果采取行動，包括更改14名患者的治療方案，以及為9名患者提供未來癌症風險和家族風險的遺傳谘詢。在這14名更改治療方案的患者中， 9名患者得到了部分或完全的緩解。而對於另外5名患者，治療改變不成功。