雅美之途
教育，人文，社會
今年的諾貝爾醫學獎授予發明mRNA疫苗的兩位美國科學家，這可以用“沒有懸念，名至實歸”來形容，他們的英雄般的故事早己被世人所知，我早就預測他們終將獲得諾貝爾獎，背景材料隻需要使用我以前眾多文章中的三篇文章來解釋：
但是我還是應該談三點概想：
首先，這是對小人物的嘉獎，對很多人都擁有鼓舞的作用。也說明評價任何人，不要以他們頭銜看問題，要讀他們的文章。
匈牙利科學家Katalin Karikó抵達美國時，沒有美國教育背景，語言不通。幾輪博士後訓練後，最後隻能長期在美國MD手下工作，輪翻換工作，最後麵臨工作都可能不保。直至她在德國公司擔任副總裁之前，她從來沒有在美國常春藤的賓大擁有過終身獨立的教授職位。賓大的朋友傳出的消息是，賓大是在疫苗爆發，疫苗風起，才給了她一個虛職的Adjunct教授職位。
其次，今天的諾貝爾獎也是對美國新冠總統顧問托尼·福奇的嘉獎。托尼是我們生物醫學專業人士心中的英雄，也是對美國和世界疫情貢獻最大的人物。
我可以給出的這些評價的原因有兩點：獲獎者之一的賓大感染科醫生Drew Weissman是托尼的博士後，美國公司Moderna的mRNA疫苗是在托尼的辦公室拍板上馬的。我們仍然清晰記得mRNA疫苗臨床試驗的新聞現場，那位勇敢接受疫苗注射的西雅圖女士，打入她肌肉中的疫苗就是在托尼的NIH主導的臨床試驗。
最後，這次諾貝爾獎既是對科學的嘉獎，也是對愚昧的鞭撻。
諾貝爾委員會這次給出的獲獎理由是：“for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19” （ChatGPT翻譯官：“因其對核苷酸堿基修飾的發現，促成了針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗的研發”）
不想談得太專業，主要的解釋是，正是因為Katalin Karikó長期堅持使用修佈的核苷酸，以避免TLR免疫受體的識別和排斥，才能使mRNA能夠在體內存活，並且產生抗原刺激免疫係統產生有效的中和抗體，我曾經仔細讀了以她為第一作者的Immunity論文。諾貝爾委員會這次給出的三篇引用文獻是：Immunity; Mol. Ther; Nucleic. Acids. Res. 沒有一篇是什麽Nature或Science。
中國始終拒絕美國的mRNA疫苗，這在某種程度上是對現代文明的拒絕。沒有mRNA優質疫苗，導致了中國新冠海嘯到來時幾百萬無辜老百姓的去世。中國總感得自己可以彎道超車，尤其在自己不行時還強行上馬。中國在疫情期間，聘請美國海歸科學家創立mRNA疫苗公司，結果那位複旦畢業生甚至不去修佈核苷酸就製備出mRNA疫苗。該土法上馬的疫苗自然為機體的免疫係統所不容，導致測試者普遍因為免疫排斥而發燒，最終該疫苗以失敗告終。
我怎麽這樣寫諾貝爾文章？甚至連諾貝爾頜獎評語都沒讀就寫了這些，因為自己太熟悉了。不過發出前，還是應該去看看。
新冠mRNA疫苗：背後的英雄和他們的故事
雅美之途，2020-12-04 11:37:59
美國輝瑞mRNA疫苗最近的好消息，讓我們把注意力都集中在土耳其裔德國夫婦所創辦的小生物技術公司BioNtech，以及他們對新冠mRNA疫苗的貢獻，他們無論從金錢和榮譽上都得到了豐厚的回報。BioNtech總裁Ugur Sahin的野心很足，他要將自己創辦的德國公司變成類似美國Amgen或Genentech這樣的生物科技公司。那他還有很長的路需要走，因為德國缺乏美國這種鼓勵創新的土壤。
實施這些mRNA疫苗是科學的應用階段，新冠疫苗將mRNA治療提前了好多年，BioNtech以前的mRNA技術是為了癌症治療的，做新冠幾乎他們連夜的轉向。他們長久的課題是通過生物信息學的努力找到與MHC結合的癌細胞抗原，然後通過mRNA去合成這些抗原，注入到機體希望產生抗癌免疫力，也就是所謂腫瘤疫苗的概念。
但是無論是癌症mRNA的治療也好，還是mRNA新冠疫苗也罷，它們都是需要很原始的科學創新才能推動的，而這些基礎原創性科學來源於美國常春藤盟校之一的賓大醫學院的Katalin Karikó 和Drew Weissman，一個匈牙利裔科學家和一個美國猶太醫生的工作。我們可以毫不誇張地說，他們奠定了mRNA疫苗的科學基礎，沒有他們的貢獻就沒有BioNtech和Moderna的mRNA疫苗。我在以前博文中隻提過一句這些背景就被讀者問及，當時沒有展開，今天過節在家可以花點時間多聊聊。mRNA應用到大鼠裏在1990年就在威斯康辛大學通過實驗完成，而應用到體內表達蛋白質則可追溯到1992年，但是mRNA遭遇免疫排斥的挑戰始終困擾著科學家。
我們可以追查到他們在2005年的革命性的Immunity論文，當時50歲的Katalin Kariko作為第一作者，Weissman為資深作者。為了便於大家閱讀理解，我特別對有意義的部分標出了紅線。為避免機體的免疫排斥反應，他們在轉錄過程中加入堿基甲基化或其他修飾後的核苷酸，然後測試發現mRNA的免疫原性消失了，這些稍微修飾的mRNA不能刺激機體產生細胞因子和活化樹突狀細胞。這是人類第一次實現了注射mRNA不刺激免疫反應而遭遇排斥的後果，這是所有mRNA治療和mRNA疫苗的起點。
她們做這個實驗的前提是，如果DNA含有沒有甲基化的堿基能夠刺激機體的TLR9受體產生免疫反應，但是如果DNA被甲基化了它就不能刺激機體產生抗體。眾多科學家包括我涉及的工作在內，認為TLR9的缺陷與自身免疫性疾病相關。她們也知道雙鏈和單鏈RNA分別能活化TLR3和TLR7，以此自然想到將mRNA人為地甲基化能夠防止它們被免疫係統排斥掉。這裏又出現了進化壓力在人體免疫中的效應，因為人體自身RNA的甲基化程度比細菌的RNA要高十倍，這樣TLR便有效地擁有二個生物學功能：有效地幫助免疫係統識別那些低甲基化的細菌，對自己身體內的高甲基化的RNA則無反應，這樣可以避免自身免疫性疾病的產生。
Katalin Kariko在30歲才從匈牙利到美國尋求職業的機會，帶著幼年的女兒，也像我們當年那樣隻有幾百塊錢來美國打天下。這女兒後來也讀了賓大，參加賓大的皮滑艇隊，並且代表美國得過北京和倫敦奧運會的兩枚金牌。Kariko在美國的首站是費城的Temple大學，後來轉到了賓大。當時她在賓大的教授職位不能提升，因為拿不到資助，老公在匈牙利的簽證也成問題，自己好像還有癌症問題。她完全拿不到資助，這種情況在美國名牌大學所麵臨的隻有兩個命運，要麽離開，要麽降職，她選擇了後者。她很幸運的是找到與猶太醫生Drew Weissman合作的機會，醫生科學家往往比較容易弄到研究經費，但是Weissman對她的課題感興趣。
他們後麵還有係列文章研究這些修佈的mRNA在體內的命運，發現它們不能刺激機體產生細胞因子等免疫反應外，這些mRNA在進入機體後仍然保留合成蛋白質的功能。當然後麵也有人應用HPLC等別的方法以避免mRNA的免疫原性。Moderna公司的創辦人哈佛教授Derrick Rossi稱Katalin Kariko和Drew Weissman應該分享諾貝爾化學獎，Rossi被這個工作折服的最重要的原因是他應用修佈後的RNA能夠使體細胞重新編程為幹細胞，這也是他和Tim Springer，Ken Chien和Robert Langer共同創辦Moderna的原始動機。Rossi最後被排擠出了Moderna，這故事有點複雜，我們這裏從略，喬布什也有被蘋果踢出去的經曆。雖然Katalin Kariko現在是德國BioNtech的SVP，但是別忘了這玩意是在美國發明的，她在賓大的25年時光還為女兒收獲兩枚奧運會金牌創造了條件。
免疫係統有DNA和RNA的識別感應器，授予過諾貝爾獎的TLR為其中之一，Kariko和Weissman在文中正是應用的TLR識別外源性mRNA的功能。Toll-like receptors (TLRs)作為受體能識別機體的構建磚塊，像核酸片段和小脂質成份，從這些小磚塊進而識別誰是外源或內源的，為免疫係統預警或誘發免疫反應。這個在學術上叫pattern-recognizing receptors, 為耶魯教授Charlie Janeway 從腦袋裏想出來的，他認為人體中存在固有的這些受體隨時準備迎接這些廣泛的外源性抗原，後來他們共同發現了TLRs。生物醫學不像物理學那樣存在理論生物學，如果有的話，Charlie Janeway就是罕見的一位。生物醫學的任何事情都必須有牢固可靠的證據，但是Janeway在1989年的冷泉港評述論文中，硬是假設出了免疫係統擁有識別內外源Patterns的蛋白，像Paul Ehrlich創立抗體側鏈學說那般，堪稱天才。Janeway為哈佛畢業生，出身於醫學世家。他當時從NIH完成受訓後專選耶魯去做教授，因為他覺得那裏的免疫學薄弱，現在耶魯與哈佛和聖路易斯華大列為美國最厲害的三大免疫學重鎮。十分可惜的是，Charlie Janeway於2003年在60歲的事業黃金時段英年早逝。如果他活到頒發TLR諾貝爾獎的2011年，諾貝爾委員會再怎麽也不會錯過他的。
這裏簡單談談為什麽耶魯大牌免疫學教授Ruslan Metzhitov與TLR的諾貝爾獎無緣？為什麽諾貝爾獎公布後引來耶魯眾多世界級別的免疫學家聯合署名在Nature發表文章抗議？
與TLR相關的現象是在與德國交界的法國Strasbourg發現的，Jules Hoffmann實驗室。Strasbourg為德國名字的法國城市，從中可以看出法國和普魯士多次在此城市上的易手，現在為歐盟的議會所在地。雖然後來那篇1996年的Cell論文的第一作者出來公開翻臉，稱Hoffman僅是實驗室的老板，他其實沒有太多的貢獻。他們發現果蠅中的有些Toll突變型特別容易被細菌和真菌感染，所以他們推測Toll可能與固有的免疫防禦功能有關。
Toll這個專業單詞來自一位德國女性諾貝爾獎胚胎學家，為德文裏驚歎的意思。Ruslan Metzhitov來自前蘇聯加盟共和國烏茲別克，他在莫斯科讀博士時就受到了Janeway文章的鼓舞。當時他在莫斯科大學的所在係每月的預算隻有$20美元。在1990年，Ruslan仍然使用400位教職員工和學生共享的電郵係統與Janeway通訊，為了節約經費，每人隻能寫300個字。Ruslan Metzhitov麵對的挑戰遠勝過我們當時的中國，當時隻有蘇聯國家自然科學院有原版的Nature和Science, 每期傳閱後回圖書館都被磨損得厲害。他們還不讓普通人員隨便進入外文圖書館，Ruslan隻有靠嘴甜才能混進去。當時他為了複印Janeway的文章，耗去他每月二美元生活費用的一半，這就是我通常說的對科學的Passion。Janeway跟太太說：“有位十分聰明的俄羅斯人想入我的實驗室”，他太太開始完全不相信這種可能性的存在。Ruslan最終抵達美國，他在UCSD短暫停留後前往耶魯。受Janeway假設的鼓舞，Metzhitov和Janeway在1997年在Nature上發現了首個Toll-like receptor-TLR4, 他們後續還克隆了好幾種TLRs。Janeway去世後，Metzhitov是世界範圍內在TLR領域貢獻最大的科學家。
西南醫學中心的Bruce Beutler在1998年的Science文章中發現，TLR4就是我們熟知的革蘭氏陰性細菌的細胞壁上存在的內毒素（LPS）的受體。他們在動物實驗中非常漂亮地證明，TLR4缺陷的老鼠能夠扺抗大劑量LPS誘導的休克。LPS為一種脂多糖，因為它是強大的免疫刺激劑而讓做生物藥物的人經常頭痛。
在TLR諾貝爾獎頒發的2011年, Ruslan Metzhitov早己不是博後，而是HHMI研究員和耶魯教授，譽滿全球的免疫學家。當然Ruslan與Janeway發現係列TLRs時還隻是博後，這裏可看我以前提出的導師與學生分享諾貝爾獎的三項原則之一：應該是隻有自己研究組的原創，沒有來自外校的競爭。這裏Ruslan Metzhitov的氣憤可想而知，他曾經在一個報告會議上控訴，有人為了榮譽甚至不惜更改Charlie Janeway的Wiki網頁，這是不點名的指控Bruce Beutler。耶魯與西南兩邊基本鬧翻了，TLR4是耶魯人發現的，西南人發現它是LPS的受體，誰重誰輕大家自己看吧。Ruslan的妻子是日裔美國院士Akiko Iwasaki，現在病毒免疫領域如日中天的人物。前不久北大羅金才教授領導的研究組發表的關於腦淋巴係統與癌症關係的論文，與Akiko Iwasaki形成了直接的競爭，相互重複了各自的結果。
那次諾貝爾獎如果僅授予TLR會最公平，讓Jules Hoffmann，Ruslan Metzhitov和Bruce Beutler分享，應該皆大歡喜。但是諾貝爾委員會硬要在那年加入發現DC的Ralph Steinman, 這位洛克菲勒教授在頒獎前三天去世了。他的發現也是在博後期間完成的，更老的猶太導師早就去世幾十年了。Steinman是阿肯森在麻省總院時的總住院生，阿肯森的直接上級醫生，他們一起結伴訪問過日本，Steinman也是神童Bruce Beutler的博後導師。
總之，2011年的諾貝爾醫學獎充滿傳奇，法國和美國的研究組都出現了指名道姓的發現權之爭。諾貝爾獎也開創了授予去世者的先例，他們是否應該為牛頓、伽利略和達爾文補發諾貝爾獎呢？mRNA的根基是在美國奠定的，通過純的科學興趣所驅動，當然需要匈牙利裔科學家的頑強和烏茲別克裔科學家的智慧。造就這些科學創造的主要原因是因為美國自由的研究環境，這是很多世界大國無法企及的東西。你如果禁固了人們的思想，就別奢望什麽科學的創造。美國仍然像一塊磁鐵石般，吸引著來自世界各個角落的才子佳人。
mRNA疫苗優於滅活疫苗的免疫學基礎
雅美之途，2021-01-06 16:53:45
1995年授予免疫學領域的拉斯卡獎，50%後來得了諾貝爾獎。左邊五位是授予免疫學領域，右邊Barry Marshall是因幽門螺杆菌獲獎。Unanue為右二，Rolf Zinkernagel和Peter Doherty分別為左二和左三。Unanue為了競爭隨後的諾貝爾獎，在90年代初以為哈佛病理係主任和諾貝爾獎得主Benacerraf祝壽為由，將這些人全部邀請來St. Louis，但是還是沒有如願得到諾貝爾獎。
正文
我經常被問及關於滅活疫苗和mRNA疫苗優劣的問題。旅歐的遺傳學家同學拒絕打輝瑞疫苗，稱隻等著打滅活疫苗，我對他說你真是有種。不講科學，隻要信念堅定，其實mRNA疫苗是遠優於滅活疫苗的。
現在分享一位在美國行醫的同濟校友問我的問題：“mRNA 疫苗的確需要長期觀察才能建立更好的安全性。但由於對新冠病毒在感染後是否也會整合到人體也不是太清楚。打滅活疫苗不也是將病毒的 DNA 或 mRNA 打到人體了嗎？ 為什麽說滅活新冠病毒滅活疫苗就安全一些呢？ 不是太明白“
這是我的回答，有點展開。
滅活疫苗中的蛋白質和核酸都具有免疫原性，理論上都能刺激機體產生抗體，但是機體對它們的反應有個免疫支配性的機製，也就是隻產生1-2種主要的抗體，對於新冠來說就是產生抗中和抗原的抗體，這是比較幸運的事情。滅活疫苗也會刺激產生非中和性抗原的抗體，這些抗體容易讓人擔心產生抗體依賴性增強效應（ADE)，使再次感染病毒時病情加重，現在還沒有在新冠中看到ADE。任何蛋白、核酸和脂質類抗原要有能力刺激產生抗體，都必須被APC (antigen presenting cells）通過內吞功能進入細胞體內，APCs包括巨噬細胞、樹突狀細胞或B細胞或其他非免疫細胞。
抗原進入之後會發揮兩個重要的功能，一個就是與MHC I結合，然後呈遞給CTL (CD8+ T 細胞）使殺傷性T細胞激化去對付入侵或變異的腫瘤細胞，另外一些抗原與MHC II分子結合後呈遞給CD4+ T細胞，這類輔助T細胞則能刺激B細胞分化成漿細胞產生抗體，或其他長久記憶性細胞。
這些抗原進去必須與MHC結合才能呈遞出去，就是免疫學上著名的MHC限製性機理，發現這個機製的瑞士 (Rolf Zinkernagel )和澳大利亞（Peter Doherty) 科學家因此獲得諾貝爾獎。那個實驗做得漂亮極了，堪稱科學之經典，非常聰明。兩個沒有固定教授職位的人在澳洲堪培拉相遇，黃金合作期產生海量高質量論文，然後分別回歐洲和來美國發展，Peter Doherty早已經從美國田納西重返澳洲了。他們當時是做病毒(LCM) 感染的殺傷實驗，同一種腦病毒隻有感染了與殺傷性T細胞同源的細胞，殺傷性T細胞才發動攻擊。如果不同源，殺傷性T細胞就見死不救。這隻是個實驗現象，後來才發現這裏是必須識別那裏與病毒抗原結合了MHC分子，所謂知己知彼 百戰不殆，免疫係統的知己知彼是通過MHC來完成的。這裏存在深刻的哲學內涵，我們首先應該認識清楚我們自己，才能在紛亂的世界中求生存。所以諾貝爾獎必須授Rolf 和Peter Doherty, 是否加入第三位那就看諾貝爾委員會的取舍了。
這裏需要提及一點科學的傳承，做出mRNA疫苗的德國公司BioNtech總裁Ugur Sahin是Rolf Zinkernagel 的博士後。
但是蛋白質進去後整段是不能與MHC結合的，必須被蛋白酶切成小多肽片段後才能與MHC結合，這是聖路易斯華大教授Emil Unanue的貢獻。他們和哈佛的另二位解出MHC結構的人，共五位獲得拉斯卡獎，然而諾貝爾獎隻給了瑞士和澳洲裔美國科學家。Unanue還是發現抗原提呈功能的人，尤其是開創了巨噬細胞提呈抗原的領域，這些都是諾貝爾獎級別的工作。mRNA疫苗遵循同樣的功能，mRNA進入細胞後利用細胞內的蛋白合成核糖體裝置合成S蛋白，S蛋白迅速被切成片段，然後與MHC I和MHC II結合，分別刺激細胞殺傷和抗體產生的兩個免疫臂膀。
這裏有個明顯的區別，滅活疫苗裏麵的蛋白質或核酸沒有生物活性，但是保留了抗原性。mRNA疫苗則是利用細胞的合成功能指導合成S蛋白，這不像滅活疫苗裏是變性的蛋白，而是有血有肉的折疊得很好的蛋白質，越是接近自然狀態的蛋白抗原越能有效刺激免疫係統。這或許能夠解釋為什麽mRNA疫苗能同時有效刺激殺傷T細胞產生和抗體反應的原因，而滅活疫苗可以刺激低效價的抗體，刺激T殺傷的能力則有限。從理論上講，免疫係統習慣的就是麵對鮮活的蛋白質，因為進去的病原體和變異的自身抗原都是擁有生物活性的東西。免疫係統識別和對它們擁有強烈的反應是可以理解的，這些反應理應強過變性了的蛋白或其他抗原。
在人類疫苗的發展史上，巴斯德開始也是應用的減毒株作為疫苗去免疫動物和人的，它們刺激的免疫反應很強。後來他的法國競爭者使用滅活疫苗也有效，他在法國科學院裏還放下身段推介對手的成就。這裏隻能說滅活疫苗也行，肯定沒有減毒疫苗有效，但是應用減毒株做疫苗擁有病毒複燃的風險，誰敢接種減毒的新冠病毒？現在美國發明的mRNA疫苗正好同時擁有這麽兩點：能夠像減毒株那樣讓機體接觸到新合成的蛋白，又沒有注射進任何病毒的其他成份，此乃精準醫療也。
mRNA疫苗注射入肌肉後，不是直接去的血液，除非注射時偶然碰到了血管，它們是通過引流的淋巴管道到淋巴結與免疫係統接觸的。進去的mRNA小片段，在完成了蛋白質合成後就降解了，半衰期從幾小時到24小時不等。現在隻發現了新冠病毒的RNA能夠逆轉錄成DNA, 然後整合到人體基因組中，隻是一家之說，利用活化了的機體中內存的逆轉座子或HIV的逆轉錄酶。
mRNA疫苗隻有一小段核酸片段，我們正常人內即使存在擁有逆轉錄功能的逆轉座子也沒有活化，所以mRNA疫苗的mRNA被逆轉錄的可能性比較低，至於整合入基因組的可能性更低，因為整合酶來自病毒，而mRNA疫苗沒有病毒。
我們知道俗稱的基因也就是DNA是位於細胞核內的，為了保護這些遺傳物質。細胞核與細胞質是有一層細胞核膜隔開的，mRNA在細胞核內被DNA轉錄合成後，會穿過細胞核去細胞質，借助那裏的核小體去翻譯成蛋白質。mRNA從細胞核到細胞質是單向的，它一般不能再回到細胞核去，這使整合的難度加大。
現在談談疫苗麵對的病毒突變，先討論倫敦新冠突變株的變異比重有多大？倫敦突變株的8個突變點發生在病毒與膜受體結合的S蛋白，考慮到S蛋白為180-200 KDa的巨大蛋白，擁有1273個氨基酸的蛋白發生8個突變，8/1273=0.6%，或許不算什麽。但是受體結合區域receptor-binding domain (RBD, 319–541)隻有222個氨基酸，8/222=3.6%的突變率當然不容忽視了。D614G比較幸運，突變後沒有加重病情，也不會影響疫苗的效果，因為不在受體結合區域。
令人欣慰的是輝瑞疫苗是編碼整段S蛋白的，因為RBD不是絕對的。它隻是負責與ACE2受體結合後就被一種特異的蛋白酶消化掉了，然後讓S蛋白的融合結構曝露，融合功能區域才是負責攻膜的，膜打開後病毒核酸才進去依靠宿主細胞的蛋白質合成係統組裝自己。雖然現在新冠可能變異多了些，但是還遠沒有達到流感和HIV的程度，他們都是RNA病毒，但是新冠病毒的polymerase擁有proofreading activity。BioNtech在疫苗文章發表時，做過十幾個點突變，證明疫苗都是有效的。
現在就怕在選擇壓力增大時，新冠免疫逃逸能力的增強。mRNA疫苗可以根據變異調整序列製成新的疫苗，對於滅活疫苗需要使用新的突變株製備疫苗，不然也不行，他們需要養新病毒。 Ugur Sahin前幾天說他們在6周內可以調整序列出新疫苗，但是也需要經過FDA流程，據說流感每年的疫苗也需要半年的時間。
輝瑞/BioNTech疫苗擁有這些讓人放心的東西：mRNA治療的開創人匈牙利裔美國科學家在那裏督陣；總裁是諾貝爾獎得主的徒弟；德國素有的超高質量的工匠精神。文章經過Nature而不是政治色彩甚濃的Lancet雜誌的嚴格審稿後發表。就像死要死在同濟無怨，打輝瑞/BioNtech疫苗也感染那就隻有認命了。
親臨福奇醫生的畢業典禮演講
雅美之途，2023-05-17 06:51:15
今天我專門乘Metrolink地鐵從醫學院去主校園，目的是可以觀賞聖路易斯華大的畢業典禮，更重要的是親臨美國科學的一代傳奇福奇醫生的演講。以前福奇來我們內科做過大查房，但那是線上，這次有此難得的機會現場見到真人。
聖路易斯華大邀請到托尼·福奇作為今年醫學院畢業典禮的主講嘉賓，演講會在華大著名的Francis體育館進行。本來還有安排在醫學院與師生對話，我都報名參加，但是因為不可預測的原因取消了。我想主要是安全的考量，幸好主校園的演講仍然如期舉行。
演講在體育館內的地下室進行，可以明顯感受到保安的存在，佩戴武器的正規警察和便衣都有。整個過程華大組織的是井井有條，首次參加畢業典禮的朋友告訴我，華大不愧為美國一流學府，想得特別周到，甚至雨衣都不是隨便買的，上麵印有華大的標誌。
我分段錄了些聖路易斯華大醫學院院長引薦托尼的視頻，當托尼的名字出現時，全場掌聲雷動，大家自動起立，托尼得到了幾乎是搖搖滾歌星般的待遇。美國新生代醫生們向這位自己的前輩和美國抗疫英雄致敬，他的辛苦付出、深邃的科學洞察力和天才般的交流能力，在新冠大流行中為美國這個十分複雜的國家導航。這屆醫學生非常特別，他們入校半年新冠大流行就爆發了，隨即就是在臨床上的戰鬥人生，托尼也成為了他們職業裏的傑出楷模。
從華大醫學院院長對托尼的生平介紹中，我們可以看出，托尼是為新冠大流行準備得最為充分的病毒免疫學家，從以Nature文章發現NKT細胞介導的免疫缺陷、到細胞毒治療自身免疫疾病再到艾滋病的研究與治療，托尼都做出了原創性的貢獻。華大醫學院院長重點談到在托尼的漫長科學歲月裏產出了1400多篇科學論文、專著章節和評述，阿肯森在看錄像中的這段時也發出感歎，阿肯森自己擁有500-600篇，這些都是很難超越的高度。
美國人民之幸是美國科學傳統能夠產生如此傑出的科學家，從新冠病毒序列揭示到FDA批準新冠mRNA疫苗隻用了11個月的時間，僅優質疫苗就拯救了幾百萬不服管的美國人民的生命。開創mRNA疫苗原理的科學家Drew Weissman是托尼實驗室的博士後，Moderna疫苗在托尼辦公室拍板上馬，NIH主導了疫苗的臨床試驗。
美國打仗依靠的是先進武器，可以通過航母決勝於千裏之外, 這樣使很多戰役美國戰死的人數都隻是別人的十分之一，甚至更少。美國沒有天朝般的封城，美國靠的是先進的科學與技術，在損失盡可能小的情況下使美國走出了疫情，而這個過程中托尼居首功。托尼的演講非常精彩，十分流暢，並且邏輯縝密。他根本不像是位82歲的老人，他隨口說出的話便是文章，時爾穿插些幽默。
中國的情況就悲慘多了，從武漢新冠襲擊時成家人的死亡、到新冠清零暴政、再到新冠海嘯，每一步都是以百萬人的死亡為代價的。這些應該是比較接近真實的數據，千萬不要信沒有言語自由的地方出來的謊言。新冠的中華之殤固然是統治者為己利益的折騰，與此同時就是中國沒有像托尼這樣的一言九鼎的醫生科學家。
托尼演講主題分別是：Expect the unexpected, 新冠讓我們需要為沒有預知的東西做準備，他首先談到美國對病毒學、免疫學和mRNA疫苗的科研投入，這些美國納稅人資助的科研為美國抗疫打下了堅實的科學基礎。另外，人生幾乎無法設計，托尼說如果是預先設計的，他便是個紐約的私人醫生，而不是畢業典禮的嘉賓。Embrace science while facing anti-science，這是美國現在麵臨的挑戰，新冠讓反科學盲民、陰謀論和互聯網謠言達到了登峰造極的程度。Push back the normalization of truth，正是因為謠言幾乎達到威脅美國民主體製的程度，所以回歸真相顯得格外重要。
極端保守派喜歡拿托尼的這句話說事：“Attacks on me, quite frankly, are attacks on science,”。我對此即使是斷章取義的短句都沒有問題，尤其考慮到托尼的科學成就。托尼說疫苗有效並且號召民眾盡可能打疫苗，你如果散布謠言說疫苗無效，進一步攻擊托尼，當然是對科學的攻擊。
聖路易斯華大醫學院畢業典禮裏還傳出好消息，今年通過醫學院畢業班學生投票出來的兩位優秀教師，教腎髒基礎課的Steven Cheng, 和教婦科腫瘤的Tammy Sonn都是華裔，而畢業班的主席Jennifer Lee也是華裔，這是華裔醫生在這個相對保守的中西部名牌醫學院成功的例子。Steven Cheng已經出任內科係住院醫生培訓科的主任，這是主導華大醫學院主體醫學專科培訓的重要職位，未來的醫學生在match時應該是盼望著收到Dr. Cheng的錄取通知書。
這些成績在某種程度是對華大長久高比例招收華裔醫學生的回報，因為華大看重學業表現，致使華大醫學院長久都是保持20%左右華裔學生的高比例。華大喜歡招伯克利和斯坦福的學生，今年也有大量畢業生選擇去UCLA, UCSF和斯坦福繼續住院醫師訓練。
可以看我以前寫的托尼：“這位82歲的美國頂尖病毒免疫學家，從裏根總統開始總共谘詢了七任美國總統，我們這些同行非常感謝福奇醫生的辛苦付出和傑出貢獻。
我們還是習慣上稱福奇為托尼，他在某種程度也是美國移民的傳奇故事。他在一個意大利的紐約移民家庭長大，遵循高中老師的建議讀了文理學院Holy Cross, 然後從康乃爾大學醫學院以第一名的成績畢業。
托尼在27歲時以臨床博士後的身份進入NIH從事醫學研究，直到1984年在年僅51歲的時候成為NIH研究所所長，老布什總統在2008年授予托尼最高榮譽-美國總統自由勳章。
麵對極端保守派，我們還是應該為福奇醫生說幾句公道話。因為他在美國新冠防疫中的重要作用，托尼備受反疫苗集團的攻擊。肯尼迪總統的侄子小羅伯特•肯尼迪專門寫書攻擊他，還有好多亂七八糟黑福奇的視頻與文章。真實的情況是，雖然托尼沒有總統的權力，但是他是輔佐總統帶領美國這條抗疫航船曲折前行的重要谘囊，他是美國科學界貢獻美國和世界抗疫的代表性人物。
我們係的有位教授是福奇實驗室出來的，阿肯森與福奇在NIH是高低班臨床和研究博士後的校友，他們對托尼都是非常尊重的。論在科學上的貢獻，托尼雖然不算諾貝爾獎級別的科學家，但是作為美國科學院院士，他直接推動了細胞毒藥物治療自身免疫性疾病和艾滋病的治療。退一步講，托尼如果沒有在那麽年輕時擔任NIH的所長，他的科學應該做的更好。他在1992年就當選了美國科學院院士，當然院士頭銜對托尼應該是微不足道的，他已經是位有待曆史學家去評價的人物了。UPenn的教授Drew Weissman是托尼培養的，從托尼實驗室出來做Penn的助理教授。沒有Weissman和Katie Kariko 在疫苗研究上的突破性貢獻，就沒有我們億萬人打的mRNA疫苗，想想托尼弟子的貢獻吧；Moderna疫苗是在托尼辦公室拍板實施的，然後他迅速組織了NIH進行疫苗臨床試驗，所以他在某種程度上促成了這個純粹的美國疫苗。
僅以上述任何貢獻托尼都比什麽CDC前後兩位主任強多了。這是我對一位保守派朋友的留言：“疫苗沒效時你罵托尼，Moderna疫苗你卻不給托尼功勞，不公正性啊”。
如果托尼有錯，那就是他在早期稱未生病的健康人不需要戴口罩，隻要求病人戴口罩。這裏存在美國文化的色彩，因為美國習慣上是你生病才戴口罩。另一層考慮就是托尼擔心當時口罩應該留給醫護人員戴，他害怕擠兌醫療係統，托尼解釋過，但是媒體長期利用這點攻擊他。
一旦托尼覺得時機到了，應該戴了，托尼是帶頭戴口罩的人，而川普恰恰是在大部分場合都拒絕戴口罩的人。美國總統帶了很壞的頭，但是保守派人士對此完全雙重標準隻攻擊托尼。
除此之外，我看不出托尼在抗疫上有太多錯誤，與此相反，正是托尼每周七天的辛苦努力才讓美國在科學的幫助下正在走出疫情。他阻止了多少川普的荒唐做法，在某種程度上托尼是美國防疫的中流砥柱。
托尼在與各位風格炯異的美國總統互動時，采取的策略就是避免正麵衝突。因為他始終明白如果正麵衝突, 你就“out of the picture”。這是與David Baltimore和Eric Lander很不同的地方，後麵倆位看不慣事情後很可能會直接罵你愚蠢。托尼能夠使自己的觀點和建議占上風，讓我想到了設計美國二戰後科技大策的總統顧問Vannevar Bush, 他是重要政策巨著《Endless Frontier》的作者，美國總是不缺這種帥才”??Michelangelo驚現聖路易斯華大畢業典禮，這位女士是幾個小時都站在那裏供學生和家長拍照，精神特別可嘉。
“世界上99%的人沒讀過的書，某某讀過，99%的人知道的事，某某不知道”。
可以再加一句:
“世界上99%的人沒思考過的問題，某某思考過，99%的人想得到的事，某某想不到”。
這是那篇講石正麗的
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totally agree. Her English is better than a lot of Chinese people's Chinese. Not knowing the word of incremental did not prove anything more than not-knowing-a-word itself.
那時後醫學界也還不完全知道，疫情是怎麽散布的。
之後開始大流行後，他說了要戴口罩的呀。
福布斯有一篇文把來龍去脈給了個解釋：
Is Trump Right That Fauci Discouraged Wearing Masks? Yes—But Early On And Not For Long
https://www.forbes.com/sites/jackbrewster/2020/10/20/is-trump-right-that-fauci-discouraged-wearing-masks/?sh=7c1414b84969
某些人士拿此來攻擊他，真是莫明其妙。
當時多數白人國家的高官都認為這是東亞人的病---
一個歐盟官員就這樣對日本官員說的。
福氣也知道。
這是事實已經證明了的，怎麽還有這麽多人爭論呢？
如果僅僅是為了口罩庫存問題，他完全可以說的婉轉點。
還有傳說中他資助的功能增強實驗，不知道怎麽回事兒。
我反對戴口罩，也反對打疫苗。
在醫院裏麵同患者近距離接觸的醫護人員，才需要戴口罩。
我也認為戴口罩沒有用。所以我在一切不強製戴口罩的地方，都不戴口罩。我也是學醫的。
我一直在美國工作啊，美國公司。隻是不知道您講的害死幾百萬是啥意思？
它可以應用於各種疾病領域，包括癌症、傳染病、心血管疾病、自身免疫性疾病、罕見病領域。
陳薇原話：“疫苗是終結新冠最有力的科技武器，這個武器如果由中國率先研製出來，有自己的知識產權，不僅體現中國科技的進步，也體現了我們的大國形象！” 人民生命和大國形象，孰輕孰重？麵對這麽嚴重的疫情，怎麽會先鼓噪起好大喜功的歪腦筋?
大陸科學界盛產像陳薇和張文宏這樣，誇誇其談、信口開河、不知輕重、甚至胡編數據誤導決策層的趙括馬謖式的磚家，對決策層巨大的負麵影響不可估量，這種行為罪孽深重，在新冠海嘯以及之後的餘波中，給多少家庭造成災難和傷痛。
博主原文：“中國始終拒絕美國的mRNA疫苗，這在某種程度上是對現代文明的拒絕。沒有mRNA優質疫苗，導致了中國新冠海嘯到來時幾百萬無辜老百姓的去世。中國總感得自己可以彎道超車，尤其在自己不行時還強行上馬。中國在疫情期間，聘請美國海歸科學家創立mRNA疫苗公司，結果那位複旦畢業生甚至不去修佈核苷酸就製備出mRNA疫苗。該土法上馬的疫苗自然為機體的免疫係統所不容，導致測試者普遍因為免疫排斥而發燒，最終該疫苗以失敗告終。”