立的兩維空間
我喜歡無聊的事情。而且，我隻做我喜歡的事情。
新冠肺炎：病毒趣談
生命承受之小
每年冬天美國都會流行病毒感冒，一個原因可能是，在冬天幹燥寒冷的空氣裏，唾液飛沫中的病毒可以懸浮長達數天之久。無論漂浮在空中，水裏，還是落到地上，甚至在實驗室聚集成晶體，病毒都不會動。它們的數量既不增加也不減少，它們就像來自外太空的某種神秘的小裝置。但是，一旦我們接觸到它們，它們不會自己來找我們，病毒就粘在特定的細胞表麵，然後，它們就開始動起來。這時我們還一點也沒有察覺，但我們已經被感染了，之後我們甚至會因此丟掉性命。
病毒非常小，人類很久以來一直都看不到它們的樣子，也不知道它們的存在。細菌也非常小，我們肉眼看不見，但在光學顯微鏡下可以看見它們。早在1683年，安東·列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）已經通過他自己設計的單透鏡顯微鏡觀察到了細菌，列文虎克的顯微鏡放大倍數大約為200倍。細菌要比細胞小很多，在光學顯微鏡下可以看見細胞的亞細胞結構，但看不清細菌的結構。它們在光鏡下看起來隻是一些極小極細的黑色絲絨線頭似的小東西，但它們在不停動著。其實，細菌一詞源於希臘語βακτηριον，就是“小棍子”的意思。如果在觀察你培養的細胞時，你似乎看見了幾個這樣動著的小蟲子，那可能就意味著事情不妙了，可能你辛苦培養的細胞已經被細菌汙染。第二天你一打開細胞培養箱的門就發現紅色的培養基變黃了，在光鏡下你看見滿視野密密麻麻成千上萬的黑色小蟲子，它們都在劇烈的扭動著，看著讓人頭皮發麻，太糟糕了。細菌約每20分鍾分裂一次，如果沒有節製的分裂，一天之後它們的重量就可以達到地球的重量。也就是說，細菌可以移動，從外界獲取養料，分裂增殖。毫無疑問，它們是生命。
然而，病毒卻神秘的一動不動。它們比細菌還要小很多，我們在光鏡下無法意識到它們的存在，盡管今天每個人提到病毒都會對它們產生恐懼。不過，早在1887年，有人已經用光學顯微鏡觀察到了經過染色的牛痘苗病毒（vaccinia），這是已知最大的病毒之一，但當時人們還不知道牛痘苗是一種病毒。
雖然最厲害的甲類傳染病鼠疫和霍亂都是細菌引起的，但是，通過改善公共衛生和使用抗生素，人類現在已經可以戰勝它們。而對於病毒，我們仍然沒有特效藥，他們未來可能成為我們的一個麻煩。有些病毒性疾病可以通過抗體疫苗控製，但有些疫苗也不管用。病毒與細菌非常不同，它們和地球上所有的生命體都非常不同。而沒有一種生物可以逃過病毒的感染，也就是說每一種生物都會有相應的病毒感染它們，盡管，病毒從來不主動去找你，但你仍然逃不脫這種神秘的小裝置。天上飛的鳥，地上跑的野獸，水中的魚，大海是病毒的樂園，還種病毒專門吃細菌，名字就叫噬菌體，聽起來像吸血僵屍。不過，有一種噬菌體專門吃霍亂病毒。
製造一點危機感
如果你喜歡恐怖故事，製造點危機感，那麽，我們可以說說埃博拉。Ebolavirus。埃博拉病毒，生物安全等級4級，是目前生物安全等級最高的病毒，沒有任何有效的治療方法。安全等級越高越危險。可怕的艾滋病病毒和薩斯病毒都隻是3級。埃博拉本來是剛果金北部一條河流的名字。1976年一種人類從未經曆過的病毒在這裏流行，襲擊了55個村莊，有些人全家死亡，無一生還。一年之後又在蘇丹肆虐。之後，病毒沉寂了15年。
埃博拉病毒的樣子有些像中國的如意，屬於絲狀病毒。它們通過接觸傳染，是人畜共通病毒，不同亞型的埃博拉死亡率高達50%至90%，至今無法獲得有效的疫苗，也沒有有效療法。患上埃博拉後，病人可出現高熱、頭痛、喉嚨痛、關節痛等全身中毒症狀，繼之出現嚴重嘔吐、腹瀉。最後發生凝血功能障礙與血小板減少症，從而導致鼻腔或口腔內出血，伴隨皮膚出血性水泡，腎功能衰竭，並導致多器官功能衰竭和彌漫性血管內凝血。病人內髒像是在溶解。死前埃博拉患者經常會打嗝。所以，當聽到埃博拉患者打嗝的聲音時，就知道他離死神已經不遠了。然而，死後患者的屍體仍然具有很高的傳染性。即便幸免於難，大多數患者恢複後仍遺留關節痛、肌痛、化膿性腮腺炎、聽力喪失、眼結膜炎、失明、睾丸炎等並發症和後遺症。
這種病毒至今也不是知道在不暴發時它們存在於何處，而每次暴發時第一個病人是從哪裏傳染到這種病毒也不清楚。
1989年10月4日，美國從菲律賓進口了100隻實驗用的猴子。實驗用的猴子非常昂貴，但弗尼吉亞州雷斯頓城靈長類動物檢疫中心接收時就死了兩隻。管理人員隻好將死猴裝進塑料袋，常規凍在冰櫃裏等待處理。然後，把其他的猴子一隻一籠關起來飼養。但不久又死了29隻。中心忙請來獸醫，獸醫屍檢時發現死猴內髒有出血，以為這是猴子出血熱。但接下來的一周又有11隻猴子死了，其他的猴子狀態也不佳。實驗用的猴子是非常昂貴的，於是中心將死猴的脾髒標本送到美國陸軍傳染病研究所進行分析，軍方介入調查。研究人員用死猴脾髒的研磨液加到猴腎細胞中培養，結果讓人大吃一驚，培養的細胞全部死了，而且細胞破碎，鏡下碎片殘渣漂滿了整個培養基。於是，這位研究員想到了非洲，絲狀病毒，他開始口幹，坐在顯微鏡前，有些恐懼。可能是絲狀病毒感染。絲狀病毒，Filovirus，屬絲狀病毒科，單股反鏈RNA病毒目，是一種感染脊椎動物的病毒，目前已知的絲狀病毒隻兩種，埃博拉病毒和馬爾堡病毒（Marburg virus）。那兩種都是迄今為止生物安全級別最高的病原體。這時這位研究人員坐在那裏回憶起，就在不久前可能是細胞破碎後發出的奇特氣味，他取出細胞時還好奇但愚蠢的聞了聞那個培養細胞的盤子。於是，他又開始後悔為什麽不報考商學院而報考了病毒學專業，這些現在就不必提了，現在他唯一的希望是，這些病毒最好是馬爾堡病毒，而不要是埃博拉病毒。因為，馬爾堡病毒的致死率比較低，比薩斯病毒隻高3倍，30%至35%。
樣品立刻被送到了安全級別最高的美國P4病毒實驗室，經鑒定證明：猴子感染上了埃博拉病毒。Ebolavirus！美國人簡直要瘋掉了。美國從花高價錢從菲律賓進口了埃博拉病毒！美國軍方馬上出動封鎖了中心研究所的整棟大樓，處死了樓裏所有花高價錢進口的猴子，並用了幾噸消毒液把大樓進行消毒。
實驗用的猴子通常都是非常昂貴的。
進一步研究發現，這批猴子感染的是一種變異了的新型埃博拉病毒，雷斯頓埃博拉病毒(Reston virus，RESTV)。變異後的這個亞型對人類比較溫和。然而，與猴子接觸的所有的人都感染上了，那個聞過培養皿的後悔沒有報考商學院的研究員也感染了，但幸運的是人並不是猴子，沒有人發病。是啊，早在約5000多萬年前，靈長類動物開始快速的出現分化，它們變出很多種類。到3300萬-2400萬年時，舊世界的猴子中產生了猿，那時，我們就和猴子分手了。1300萬-1200萬年前東非又出現了原康修爾猿（Proconsul，它就是我們人類和非洲猿的祖先。
然而事情並沒有這麽簡單。病毒一直在變異。這次實驗人員發現雷斯頓埃博拉病毒已經可以在猴子間以空氣傳播的方式傳染了。2008年11月菲律賓在呂宋島的4家養豬場的豬身上檢測出了雷斯頓埃博拉病毒。2012年，中國科學家在32支蝙蝠身上檢測到了雷斯頓埃博拉病毒。
病毒一直在變異。但沒有人知道它們正在哪裏變異，也不知道它們會變成什麽樣子。
湊巧的是，馬爾堡病毒也和實驗室有關。1967年秋，在西德的馬爾堡和法蘭克福、南斯拉夫的貝爾格萊德的幾所醫學實驗室的工作人員中同時暴發了一種嚴重出血熱，31名患者中死亡7人，這些患者都接觸過一批從烏幹達運來的非洲綠猴。科學家們對患者血液和組織細胞進行了培養，分離出一種以前沒有見到過纖絲樣的病毒，馬爾堡病毒。
發現病毒的故事
1884年法國微生物學家查爾斯·尚柏朗（Charles Chamberland）發明了一種孔徑比細菌還小的濾器（Chamberland filter），用它可以將液體中的細菌除掉。1892年俄國生物學家德米特裏·伊凡諾夫斯基（Dmitri Ivanovsky）在研究煙草花葉病（tobacco mosaic disease）時使用了這種最新式的濾器，發現將感染了花葉病的煙草提取液過濾後仍然可以感染其他煙草植物。
伊凡諾夫斯基開始以為是濾器質量有問題，但換濾器後仍然出現同樣結果。伊凡諾夫斯基卻仍然固執的認為這是細菌引起，是細菌的毒素存在於溶液中。但毒素怎麽會感染煙草花並將感染擴散呢？今天可能連習主席都明白了：這說明濾過液中有小病毒啦！所以，當我們處在未知時，發現真相有時遠比我們在了解了真相之後想象的要難得多。
隨後到了1898年，荷蘭細菌學家貝傑林克（Martinus Beijerinck）重複了伊凡諾夫斯基的實驗，但他不相信伊凡諾夫斯基的解釋。於是，貝傑林克設計了一個巧妙的實驗。生物學與物理、化學不同，生命的規律還不能用嚴格的數學公式推論，一切都看不見摸不著，因此需要設計非常巧妙的實驗，然後再用嚴格的邏輯推論，或者靠運氣。伊凡諾夫斯基顯然錯過了他的好運氣。如果他喜歡標新立異，本來可以直接猜測濾過液中有一種比細菌更小的微生物。那樣，他就會以一種正麵的幸運者的形象留在病毒學的曆史中。然而，在科學研究中，很多時候犯錯誤簡直是無私的奉獻，或者像用身體滾地雷。貝傑林克顯然喜歡一些新的說法，而且他還設計了一個巧妙的實驗來暴露狡猾的小病毒的原形。
貝傑林克的實驗是這樣的：他把感染的煙草葉片提取液滴到瓊脂糖凝膠上，因為凝膠有極小的孔徑，提取液中的細菌就停留在凝膠上麵，並且可以得到營養不斷繁殖，但提取液中的治病能力卻在凝膠中向遠處擴散，即隨時間延長具有感染能力的凝膠在向遠處移動，而不是停留在細菌繁殖的上層。這樣可以證明擴散的物質中某種因子，它們可以在煙草中繁殖，但不能在體外凝膠中繁殖。貝傑林克把這種致病因子命名為病毒，virus。它的原意是指“具有感染性的活的流質”。可見，貝傑林克認為病毒是一種液體。這種想法在今天看來顯得有些奇怪。
在病毒命名後，人們一直沒有看見過它的樣子。直到1935年，美國生物化學家斯坦利（Wendell Meredith Stanley）首次製備出煙草花葉病毒的蛋白晶體。當年，他幾乎磨了上噸重的感染花葉病的煙葉，才得到了一小匙在顯微鏡下看起來是針狀結晶的東西，把結晶物放在少量水中，水就出現乳光，用手指沾一點溶液，在健康煙葉上磨擦幾下，一星期以後這棵煙草也得了同樣類型的花葉病。今天美國加州大學原來斯坦利工作過的實驗室裏，仍然保留著一個標注著“Tob. Mos.”字樣的瓶子，其中就盛著當年第一次提純的煙草花葉病毒。
斯坦利因此提出病毒是一種蛋白質。然而，他的結論受到一些科學家的質疑，因為他們發現斯坦利的蛋白結晶中含有相當含量的磷和糖的組分。於是，斯坦利進一步研究發現，他的病毒結晶中還含有RNA。這是病毒研究史上的一個很大的進步。斯坦利證實了煙草花葉病毒是由蛋白質和RNA構成。因此，獲得了1946年諾貝爾化學獎。
斯坦利製備的病毒結晶對於後來病毒的研究極為有用。因為，1931年德國工程師恩斯特·魯斯卡（Ernst August Friedrich Ruska）和馬克斯·克諾爾（Max Knoll）發明了電鏡。它為生物醫學的研究帶來一次革命。恩斯特·魯斯卡因此於1986年獲得了諾貝爾物理學獎，可惜那時克諾爾早就去世了。如果能析出蛋白結晶就可以用電鏡得出蛋白的構象。1939年，坎科（G.A.Kansche）已經在電鏡下直接觀察到了煙草花葉病毒。坎科看到的是一種直徑為1.5nm，長為300nm的長杆狀的顆粒，而番茄黃化花葉病毒（Tomato yellow mosaic virus, TYMV）顆粒為球形，直徑為25nm。電鏡發明10年後，1941年貝納（Bernal J D）和範庫肯（Fankuchen I）拍攝了第一張煙草花葉病毒的X射線衍射照片。然而，人們直到1955年才真正用電鏡拍到一張完整的病毒X線衍射的照片。拍下這張照片的是著名的英國物理化學家與晶體學家羅莎琳·愛爾西·富蘭克林（Rosalind Elsie Franklin）。
小插曲
從1951年開始富蘭克林就與威爾金斯（Maurice Hugh Frederick Wilkins）一起研究DNA的結構。1952年富蘭克林拍下一張B型DNA的X射線晶體衍射照片，被稱做“照片51號”。這張照片被稱為曆史上最完美的X射線晶體衍射照片。這張照片為DNA結構提出了極為重要的信息，那時富蘭克林和威爾金斯離破解生命奧秘隻差一小步了。然而，不知道為什麽威爾金斯在沒有征得富蘭克林同意的情況下，給他們的致命的競爭對手沃森詳細講解了這張照片。沃森既不懂得晶體衍射，也做不好生物學實驗。在1951年著名的卡文迪許實驗室裏他和克裏克都不做各自應該做的實驗，天天聚在一起大話，兩個人都是大嗓門，大話時亢奮的聲音經常傳出他們的屋子回蕩在整條樓道裏。而世界上別人都在辛苦的做著各種實驗試圖破解DNA的奧秘。而沃森和克裏克是在聊DNA的結構。不過，沃森也出去定製了一個可組裝的鐵架子最後幫助他們組裝出了DNA的雙螺旋，而且他倆嗅覺靈敏四處打探了不少別人沒有發表的最新研究進展。
比如，1952年生化學家埃爾文·查戈夫（Erwin Chargaff）來劍橋時，沃森和克裏克打探到他的極為重要的最新發現—查戈夫法則，即不同種類的DNA的堿基GC與AT的含量不同，但G與C的比值為1：1，A與T的比值也是1：1。查戈夫很高傲，當他發現他麵前的這兩個雄心勃勃要解開生命最大的奧秘的家夥竟然畫不出腺嘌呤的結構圖時就不再對他倆感興趣了。查戈夫法則已經透露出了DNA的秘密，但當時沃森和克裏克都不知道這是什麽意思。而到了1962年沃森、克裏克因破解DNA雙螺旋結構而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎時，查戈夫聞知自己沒有獲得獎後，竟然憤然退休，開始以抱怨他被諾貝爾獎排除在外為主要的事業。他出生於奧地利布科維納，現在則屬於烏克蘭切爾諾夫策，是個語言天才，他的美國同事認為他的英語比他們的更好。查戈夫在退休之後總共發表450篇論文，並出版了15本書。
但是，這次完全不是沃森依靠靈敏的鼻子主動找到威爾金斯，而是他們的致命的競爭對手威爾金斯主動告訴沃森的。威爾金斯這樣做可能是出於苦悶。他與朝夕相處的富蘭克林朝夕相處的非常非常不愉快。可能是富蘭克林個性太強，也可能是威爾金斯的個人原因，總之，直到富蘭克林被他排擠出了國王學院，他還要給他的致命的競爭對手克裏克寫信報喜兼抱怨的說，“黑暗女王”離開了。但不幸這封信後來被曝光了。
總之，因為沃森與克裏克曾搞出一個錯誤的DNA模型，並公開展示吹噓，結果被他們的致命的競爭對手富蘭克林發現錯誤，然後一番公開的嘲笑。這次失敗遂成為劍橋和國王學院裏的笑談，當時卡文迪許的所長，著名物理學家諾貝爾物理學獎得主布拉格的兒子著名物理學家諾貝爾物理學獎得主威廉·勞倫斯·布拉格（William Lawrence Bragg）出於羞愧，禁止了他們倆破解DNA的工作，命令他倆盡快完成各自的課題，然後，離開研究所吧。那時克裏克都已經40歲了，這時才突然清醒過來，想到了未來的生活，開始擔心博士後結束時怎麽找工作的問題，於是他立刻緊張起來，開始自己的研究，不久趕製了一篇關於晶體衍射照片的數學分析的論文。或者畢竟不是一般人，或者卡文迪許實驗室發表論文比較容易，反正克裏克很快在世界頂級雜誌英國的《自然》期刊上發表了一篇論文。找工作的事情於是就一塊石頭落地了。而沃森經過一段時間的迷茫和精神的遊蕩對細菌的“性生活”發生興趣，開始研究細菌的有性繁殖的問題。所以，那時威爾金斯以為沃森和克裏克早已不做DNA結構的分析了。他以為的並沒有錯，的確是這樣的。但是，他犯一個關鍵的錯誤是，他以為他的致命的競爭對手沃森與克裏克永遠不再入侵他的研究領域再也不做DNA 的結構分析了。
雖然沃森既不懂得晶體衍射，也不做不好生物學實驗。但沃森畢竟是16歲就考上大學學習鳥類學專業的天才。當沃森聽懂了威爾金斯正在對他講的是什麽之後，當沃森聽懂了威爾金斯正在對他講的是什麽之後，他瞪大了眼睛，簡直不敢相信威爾金斯正在對他講些什麽，他幹嘛要告訴他這些？他幹嘛不自己去趕快破解DNA的秘密呢？當沃森安靜的聽完後，他沒有感謝威爾金斯，隻是拍了拍威爾金斯的肩膀，然後，以最快的速度趕回卡文迪許實驗室，找到克裏克立刻重啟了對DNA結構的破解工作。就是這次沃森出去搞回來一個鐵架子，有利於形象思維。現在他們一下子理解了查戈夫法則說的是什麽意思，那說的就是DNA雙螺旋上的堿基配對，它是遺傳的秘密的核心。這回他們很快得出了完美的DNA雙螺旋的結構。他們破解了或許是宇宙中最大的秘密，生命的遺傳之謎。
“照片51號”是富蘭克林未發表的研究成果，但沃森和克裏克在DNA雙螺旋結構的論文中並未提及她的工作。在這之後，由於與威爾金斯不和，富蘭克林被迫來到伯克貝克學院（Birkbeck College）。在這裏她用了一年的時間完成了煙草花葉病毒的晶體構相的研究。然而，不幸第二年富蘭克林在度假中穿裙子時發現腹部有腫塊。等到 1962年沃森、克裏克和威爾金斯因破解DNA雙螺旋結構而快活的獲得了諾貝爾生理學或醫學獎時，她已經於1958年4月16日因卵巢癌去世了。
發現病毒的故事續
關於病毒研究的另一項突破發生在1931年。因為起初科學家不能體外培養病毒，這樣病毒研究非常困難，難以深入。1931年美國病理學家歐內斯特·古巴斯捷（Ernest William Goodpasture）在受精的雞蛋中培養了包括流感病毒在內的幾種病毒，在這個問題上取得了有限的突破。不僅因為這樣培養依然複雜難以大量的常規進行，而且，還有許多病毒不能用這種方法培養。到1949年，約翰·富蘭克林·恩德斯（John Franklin Enders）、托馬斯·哈克爾·韋勒（Thomas Huckle Weller）和弗雷德裏克·查普曼·羅賓斯（Frederick Chapman Robbins）利用人的胚胎細胞對脊髓灰質炎病毒進行了培養，這是首次在沒有固體動物組織或卵的情況下對病毒進行的成功培養。體外病毒培養的問題最終解決，三人也因此以及對脊髓灰質炎病毒的相關研究獲得了1954年諾貝爾生理學或醫學獎。
1955年，病毒研究還有一項重要發現。海因茨·卡納特（Heinz Fraenkel-Conrat）和羅布利·威廉姆斯海（Robley Cook Williams）第一次在體外組裝了煙草花葉病毒。他們將分離的煙草花葉病毒的蛋白與煙草花葉病毒RAN在體外混合，結果得到了具有感染能力的病毒顆粒。這第一次顯示病毒動了起來，它們可以自組裝成完整的病毒顆粒，也預示出病毒在細胞內的活動。
誰是病毒
我是病毒？不，我是病毒。
想象不同的病毒蛋白和病毒的核酸（核酸有兩種DNA，RNA，它們的理化特性很不同）混合在適宜的鹽溶液裏，然後，這些分子在溶液裏劇烈混亂的隨機運動，最後，所有的蛋白和核酸都有序的組裝起來，形成一個個完整準確的病毒顆粒。但是，如果把所有細胞的成分放在溶液裏，那麽就是放一百年一萬年一千萬年，非常可能也不能隨機的碰撞出一個有膜的完整的細胞。
生命的產生如此神秘，難以理解。
病毒究竟是什麽呢？病毒就是由蛋白質和遺傳圖譜組裝起來的一個小裝置。遺傳圖譜可以是DNA，也可以是RNA，它們呈鏈狀，被衣殼蛋白（Capsid）包裹藏在中心。有些病毒外殼還有由糖蛋白和脂類構成的囊膜。膜的結構為生物帶來巨大好處。膜是生命中和遺傳物質一樣的核心的奇跡。生命展開上就是一張極大的膜，我們都生活膜上，其實我們就是一張膜而已。有囊膜的病毒在接觸到宿主細胞時，囊膜可以通過與宿主細胞膜的融合被吞入或者吐出。沒有囊膜的病毒在細胞內複製包裝後，要把細胞撐破才能釋放出來。那樣動靜就太大了。那樣你不會感覺太舒服的。
組裝好的病毒這時就變成了一台可怕的小裝置。現在它具有了感染的能力。病毒的外觀有三種形態：螺旋型的杆狀病毒；正二十麵體病毒，因為據說正二十麵體的容積最大，效比最高；還有複合型病毒。這些小裝置非常安靜，它們沒有代謝能力，沒有能量係統，就是說，病毒沒有能量。它隻是一動不動停在那裏，等待遇到我們，然後透過我們的皮膚或者粘膜，隨體液、血液漫遊，最後輕輕粘在某個細胞膜上。通常是病毒的殼蛋白的形狀和它所能夠感染的細胞膜上伸出的某個蛋白形狀契合。這是前世的因緣，於是，哢嚓一下，病毒這個小裝置就穩固的結合在細胞膜上了。這時，你才真正被感染了。
冠狀病毒
冠狀病毒（Coronavirus），就是有囊膜的病毒。它攜帶的遺傳物質是一條單股正鏈RNA。囊膜上有日冕狀的棘突（spike）。其實，直到2003年之前，人類認識的感染人類的冠狀病毒還隻有兩種，而且它們感染的症狀都很輕。
然而，2003年出現了第一個烈性的冠狀病毒，嚴重急性呼吸係統綜合症（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS），這就是我們熟悉的薩斯病毒；2004年又發現了人類冠狀病毒NL63；2005年，人類冠狀病毒HKU1； 到2012年又出現了一個烈性程度更高的中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome，MERS）；2019年發現的2019新冠病毒（Coronavirus disease 2019，COVID-19）。其實，從這些命名可見病毒發現很晚，命名還沒有完全規範統一呢。就先隨便叫吧。
關於病毒的命名，早先很隨意。後來，世界衛生組織建議不要再用國家地區做疾病的命名啦，那樣容易產生歧視，起碼被叫的國家地區的人們聽了可能不會快樂。這是文明的進步。可是，我看到這次疫情台灣有些文化人在疫情開始中國大陸災難最危重時不停的公開寫文章，叫囂認為就是應該叫武漢病毒，甚至中國病毒。他們的一個理由是過去不是都叫西班牙流感，非洲豬瘟。我看後感到有些無奈。疫情中應該多一些理解和相互幫助，要有憐憫之心。過去還有過人吃人有過酷刑和蓄奴製呢。有人就要這樣叫也沒有辦法。不過，現在世界上就分化出兩種人，一種麵對疫情，叫新冠病毒，一種，叫武漢病毒，中國病毒。
目前，冠狀病毒也和人類一樣分化出不同的毒品和毒格了。唉，世界越來越複雜。簡而言之，冠狀病毒科共分為四個屬：α、β、γ、δ，其中β屬冠狀病毒又可分為四個獨立的亞群A、B、C和D 。本次新型冠狀病毒與2003年引發非典型肺炎的SARS-CoV同屬β屬B亞群。
今天新冠病毒在全球肆虐。它為我們帶來一種全新的流行模式。我們過去應對流感和薩斯的方式都不能對付它們了。這次新冠的流行將是自中世紀黑死病暴發後，對人類影響最為深遠的一次流行病的大流行。
許多人看到冠狀病毒的樣子花花綠綠， 但那隻是示意圖。在電鏡下的冠狀病毒的樣子要樸素的多，然而那也是經過物理轉化的圖像。那麽，肉眼看到的真實的冠狀病毒是什麽樣子呢？我要說，肉眼看不見冠狀病毒。它們存在，但在肉眼裏隻是一片虛無。但我們能感到它們的存在。
值得注意的是，不僅病毒麵前人人平等，麵對病毒，很多動物過的和我們也是差不多的無奈。它們受到各自的冠狀病毒的侵擾：
雞傳染性支氣管炎病毒(AIBV)，1931年美國首先報道AIB，引起雞的呼吸道症狀，雞支氣管炎。這時雞會像我們一樣喔喔喔的咳嗽。
豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)，1933年在美國發現。這個更厲害，感染豬這時也和我們一樣表情痛苦捂著肚子跑去水樣腹瀉。
豬流行性腹瀉病毒(PEDV)，於1976年至1977年首先發現於比利時和英國，導致各種年齡的豬群中暴發急性腹瀉，和我們一樣的嘔吐，嚴重了豬也和我們一樣脫水了。
幼駒冠狀病毒(FC)，於1975年美國某個地區發生40多例新生幼駒水樣腹瀉，發燒，你們看見過馬發燒嗎？而且淋巴組織病變，腫大，這被證明是馬冠狀病毒。
水貂流行性腹瀉冠狀病毒(ECGV)，最早流行於美國，後在加拿大、前蘇聯、丹麥、斯堪的那維亞等國家和地區流行。1987年傳入我國東部沿海地區,多次發生暴發性流行。
另外,還有小鼠肝炎病毒，豬血凝性腦脊髓炎病毒、新生犢牛腹瀉冠狀病毒、豬呼吸冠狀病毒、大鼠涎淚腺炎病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、貓腸道冠狀病毒、犬冠狀病毒都是動物身上常見的冠狀病毒性傳染病。
而且，至今發現的病原性冠狀病毒還有番鴨冠狀病毒，綿羊冠狀病毒，蜱的冠狀病毒。冠狀病毒感染似乎存在比較普遍的亞臨床帶毒現象。近年來，在許多臨床健康的動物體內，甚至新生動物的心髒、肝髒等髒器中發現有冠狀病毒存在。 然而，它們在動物體內則一直變異著。理論上未來都可能產生影響到我們人類的變異。這個應該注意。
病毒的六道輪回
如果我們今生不遇到病毒，病毒就傷害不了我們。然而，世界如此之大，病毒如此之小，遇到一個病毒容易嗎？
我們總在判斷什麽容易什麽不容易，但誰也不曾真正知道什麽是容易的什麽是不容易的。不過，病毒一旦與宿主細胞的受體結合，它就可以進入細胞，把細胞變成自己的複製、加工、組裝的工廠，繁忙的工作起來。比如，一種肝炎病毒，它們是雙鏈DNA病毒，一進入細胞，就連接成一個環，然後，轉著圈複製，線性的DNA再被切斷，可以想象這樣的複製非常快。它們為什麽要這麽忙碌呢？就是要複製自我的基因，它的中心攜帶者的遺傳藍圖。我寫的這些都不是隨意說說的，這裏的每一步每一個結論都是許許多多研究人員研究的結果。許多實驗相當艱難。
病毒在我們細胞裏主要是在生產它們自己的後代。它們不管我們，隻顧自己，這和我們人類有一定的共性。但他們對於他們的後代，不會像我們人類有時喜悅，有時欣慰，有時皺眉頭。我們有時甚至會後悔。病毒從來不後悔。他們沒有什麽想法，也沒有什麽喜悅，隻是無喜無悲的埋頭生產。這樣病毒又和我們中的一些人很像了。
一切都是盲目的，一切都是自私的，一切也都是身不由己。
不過，許多時候病毒進入人體，或者豬或其他什麽生物的體內，一直在體液裏漂流而沒有遇到能與之匹配的細胞膜上的膜蛋白，愛情沒有發生，那會怎麽樣呢？那樣，就相安無事，連一場虛驚也沒有。
然而，漫長寂寞的等待後，一旦因緣際會，病毒遇到命中注定的宿主，病毒就開始了六道輪回的生涯。大體有六個步驟：附著，脫殼，解體，合成，組裝，和釋放。附著，就是病毒的衣殼蛋白遇到細胞膜上的受體相結合的過程，結合後病毒發生變形，引發入侵細胞，有時病毒需要咬破細胞才能進入，但有時是通過膜的融合；脫殼，進入細胞後，病毒顆粒的衣殼蛋白被酶降解，病毒顆粒解體，遺傳藍圖暴露出來，病毒開始依照自身的遺傳物質，用細胞內的酶和原料複製基因組，轉錄RNA，合成病毒蛋白，病毒在細胞內工作非常忙，說實話，它們幹起活來有些像咱們中國人，合成出基因組和病毒蛋白後，就開始把它們組裝成病毒顆粒，並移動到細胞膜附近，從細胞膜釋放到細胞外，進一步感染其他細胞。整個畫麵就像一部科幻大片。不過，這時情況可就有些恐懼了，想想看，艾滋病發病時每天可以製造出超過10億個病毒顆粒，那不是小數目，而且都是一模一樣的艾滋病毒顆粒！在這個過程中機體的免疫係統發現異常，於是開始清除病毒，首先是巨噬細胞直接吞噬病毒，但如果病毒太多，巨噬細胞就撐破。巨噬細胞是個大個子，但它們是好樣的，像共產黨員，在犧牲前它們還會釋放出複雜的細胞因子，隨血運召喚、激活遠處的更有戰鬥力的大部隊——機體的各種免疫細胞。這些細胞因子還增加毛細血管通透性，有利於免疫細胞更好滲入滲出，但也產生水腫，疼痛，發熱等炎症表現，它們在你的體內戰鬥，任意踐踏你的器官組織，根本不在意你。戰鬥激烈，產生了炎症風暴，機體的組織受損，這時你開始痛苦的在床上呻吟，你想這些都管你什麽事啊，你沒有招誰惹誰呀？但這招來了許多人，他們圍在你身旁，他們說你病了，把你攙扶著送進你最想去的地方——醫院，醫生護士聚集到你的身邊也參與了與你感染的病毒的戰鬥，把鋼針插進你的肉裏，血管裏，抽出你的血，為你輸液，把管子插進你的鼻子、尿道和肛門裏，再嚴重時更多的機器連接到你的身體，你已經快不行了，但是那些病毒仍然無知無覺越來越多，它們毫無憐憫，也毫無惡意，在繼續無休止的進行著六道輪回，忙碌著製造出更多的一模一樣的病毒釋放到你的身體裏。你就快要不行了。醫生正讓你的親人在病危通知書上簽字。你的親人開始落淚。但你已經什麽都不知道了。
病毒的性生活
病毒致病的過程極為複雜，而且，不同病毒的致病機理也不盡相同，這裏就不再具體介紹了。
與病毒致病的過程同樣有趣的是病毒的基因。
不同病毒攜帶的遺物質也不相同。它們可以是DNA，也可以是RNA。DNA與RNA在理化性質、生物功能以及複製所需的酶係統都非常不同。它們的形狀有的是線狀，有的是環狀，還有的是分節（segmented）狀態，即病毒的整個基因組被分散到數條核酸片段上，然後一起包裹在病毒顆粒裏。比如，著名的流感病毒一般會攜帶8條RNA。這樣病毒可以分為雙鏈DNA病毒；單鏈DNA病毒；雙鏈RNA病毒； 正義單鏈RNA病毒；反義單鏈RNA病毒；單鏈RNA反轉錄病毒；雙鏈DNA反轉錄病毒。
最小的病毒基因組隻編碼4個蛋白，最大的編碼超過100個蛋白，有許多病毒的基因可以合成一條很長的肽鏈，然後再剪斷折疊成數個蛋白。冠狀病毒是很大的病毒，屬於正義單鏈RNA病毒，基因組約有27000至30000個堿基，是已知最大的RNA病毒。SARS-CoV基因組有11個開放讀碼框，可以合成出23種蛋白質。
現在世界最大的病毒是西伯利亞闊口罐病毒（Pithovirus sibericum）。它是2014年法國科學家在西伯利亞永久凍土一個3萬年前的樣本中發現的。病毒埋在地下30米的更新世沉積層中。闊口罐病毒有500個不同的基因，其合成的蛋白質有2/3與已知病毒的基因不同。並且，這些30萬年前的病毒解凍後仍然具有活性。不過，闊口罐病毒雖然個頭最大，但基因的密度不高，它攜帶基因的數量比潘多拉病毒小一個數量級呢。潘多拉病毒（Pandoravirus）是2013年法國科學家發現的巨型病毒，生活在水下。其體積在病毒界位居第二，基因組規模則位居第一。長度達1微米，直徑達0.5微米，其基因組DNA包含1.9-2.5百萬個堿基對。在潘多拉病毒的基因組中，隻有7%的基因在自然界可以找到同源性，其他的基因卻是無緣無故無父無母的基因，在其他生物上找不到來源，功能也不清，這樣的基因被稱為“孤兒基因”。
在病毒的生活中，基因複製時經常會出現錯誤，大部分錯誤沒有任何作用，但有時會偶然改變病毒的特性。這時過去不感染人的病毒可能就可以感染人了，過去毒性弱的病毒可能毒性突然增強。複製中的錯誤有點突變，還有DNA片段的交換，即重組。對於像流感病毒這樣的攜帶了幾條RNA的病毒還有一種特殊的變化。如果一個細胞裏同時感染了兩種流感病毒，那麽它們合成的RNA在包裝時會發生混合，這樣就組合成不同的新型流感病毒，有時會導致病毒的性質明顯改變，這時就會導致流感的大暴發。流感的這種產生新型後代的方式又被稱為 “病毒的有性生殖”（viral sex）。這也就是湊合著這麽叫吧。病毒的性生活其實是一點快感也沒有的。
病毒的人生的根本特點就是盲目和無覺。
逆轉錄
逆轉錄是病毒學的重大發現，也是生命科學的重大發現。
DNA是生命的遺傳物質，由DNA轉錄出RNA，再由RNA合成蛋白質，這便是中心法則（The central dogma）。然而，研究人員自然人會發問：RNA病毒是怎麽合成它們的遺傳物質DNA的？會不會存在由RNA到DNA的逆中心法則的過程呢？如果有這個過程一定是由某種特殊的酶來完成的。
1970年有兩個年輕的研究人員同時研究了這個問題，並同時做出了重大發現。他們是美國麻省理工學院的戴維·巴爾的摩（David Baltimore）和美國威斯康星大學麥迪遜分校的霍華德·特明（Howard Temin）。
那真是一個分子生物學的黃金時代啊！隨便研究點什麽就會有重大發現。
戴維·巴爾的摩的實驗方法和思路都非常簡單。因為DNA是由C、A、T、G四種組分組成，而RNA是由C、A、U、G組成。所以，戴維·巴爾的摩用不同濃度的小鼠白勞氏白血病病毒（Rauscher mouse leukemia virus，R-MLV）感染細胞，然後再在細胞培養基中加入同位素標記dTTP。dTTP是DNA合成時T的原料。這樣如果病毒在以RNA為模板合成DNA，那麽同位素標記dTTP就會摻入DNA中，在不同時間測量細胞時就會顯示出放射性的增加。如果病毒不能以RNA為模板合成DNA，那麽dTTP洗去後，細胞的同位素水平就不增加。
這樣，1970年5月4日，巴爾地摩的實驗記錄的左下角記錄了實驗結果：30分鍾後，放射性計數由0分鍾的109cpm增加至656，而被2倍病毒感染的細胞計數增加至1319。
這說明什麽呢？說明那一天巴爾的摩可能做了不超過一個小時的簡單的實驗之後，就可以獲得諾貝爾生理學或醫學獎了。有時候我會想，生活對於某些人來說是不是有些太容易了？
小插曲
霍華德·特明和戴維·巴爾的摩發現逆轉錄酶後，1970年《自然》雜誌於是發表一篇題為《中心法則逆轉》的文章。可能當初克裏克沒有重視修辭學，認識他的人不少都對他留有狂妄的印象。因為，中心法則，The central dogma。Dogma，意為a principle or set of principles laid down by an authority as incontrovertibly true。法則是不容置疑的原則。這個詞未免太過絕對了。如果當時他用“假說”或許會讓人更容易接受。現在學界似乎可以認為克裏克在1975年9月那場著名的演講上提出的“中心法則”最終證明失敗了。關於那次天馬行空的天才的演講，人們既有一些誤解又把它很大程度忽略了。對於《自然》雜誌的文章，克裏克隻用平淡的語氣寫了一篇回應文章，強調他從來沒有認為從RNA到DNA的合成是不可能的。那時克裏克已經太有名了，他不需要大發雷霆了。他當年在沒有什麽實驗依據是就正確的預測出從DNA到RNA再到蛋白質的合成途徑，並且天才的預測出當時人們還不知道介導RNA的序列信息和合成蛋白質的不同氨基酸的轉移RNA——tRNA的存在。今天在當年克裏克的手稿上的確曾經留下他認為有四種可能的遺傳信息的流向：DNA→DNA，DNA→RNA，RNA→蛋白質，RNA→RNA。同時，克裏克還認為DNA→蛋白質和RNA→DNA也是可能的。
1957年是一個什麽樣的年代？那時人們雖然知道了DNA是遺傳物質，克裏克與沃森破解了DNA雙螺旋結構，但遺傳信息究竟是什麽？什麽是基因？基因的作用是什麽？RNA的作用又是什麽？核糖體是一個什麽樣的結構？它的組成和功能是什麽？蛋白質又是怎樣產生的？這些今天都是常識性的知識那時全是未解之謎。傳奇的弗雷德裏克·桑格（Frederick Sanger）在1958年將要因為3年前發明的蛋白質測序方法第一次獲得諾貝爾化學獎，但要到20年後才會發明DNA鏈終止法（chain termination method）的測序方法而第二次獲得諾貝爾化學獎。在今天研究新冠病毒時應用的快速方便的核酸檢測試劑盒和高通量病毒核酸測序技術，更是要等到1983年傳奇得讓人合不上嘴的凱利·穆利斯（Kary Banks Mullis）發明PCR，以及沃森主持的人類基因組計劃完成後，由美國提出繼續攻關才得以突破的高通量核酸測序儀發明後才能實現呢。當年，人類基因組計劃完成後，美國人又提出今天“1千美元全基因組測序”計劃，這在當時是一個天方夜譚式的計劃，想想看那時全世界的科學家聯合用了三年才完成人類全基因組的測序。而今天一個人可以在一天之內完成了。而且，價格可以接受。1957年，那時我們有那麽多的事情不知道。它好像離我們很近，又好像已經離我們非常遙遠。那時一個迷人的時代。人們生活在引人入勝的透著亮光的蒙昧中，有許多的困惑，有許多的幻想。
破解了DNA結構之謎後，沃森與提出宇宙大爆炸理論的喬治伽莫夫（George Gamow）等一些生物學家、數學家和理論物理學家都對RNA產生了興趣。RNA在細胞裏數量很多，但和DNA相比，它們分子小，又極其容易降解，難以捕捉，因此，它們顯得異常神秘。它們的作用到底是什麽？於是，這些人組成了一個RNA領帶俱樂部（RNA Tie Club），可能他們經常帶著有RNA標誌的領帶，聚在一起又吃又喝，高談闊論聊RNA的秘密。克裏克則是一個人在單打獨鬥。但他閱讀了大量各種主題並不相關的文獻，同時他還與沃森保持著聯係。1954年在他與沃森的一係列通信中，那時沃森已經回到美國，克裏克還在倫敦，沃森一度認為DNA可以直接轉化為RNA，但後來他放棄了這個想法，認為DNA可以做RNA的模板.對於這個想法克裏克說“不賴”。幾周之後，回信寄到了沃森的手中。
然後，在1957年9月倫敦大學關於生物大分子的研討會上，克裏克給出了那次關於“中心法則”的著名演講。其實，這次演講如果誇張些說幾乎解決了分子生物學所有的核心問題。在演講中克裏克直接給“中心法則”，準確預測出了RNA的功能，準確的預測出了tRNA的存在，同時他提出了信息一旦流入蛋白質的三維結構就再也不能回到DNA或RNA中了。這個預測至今也未能打破。而蛋白質的結構特征是DNA序列的特性的表達。另一個被人們一直忽略的深遠的論述是，克裏克指出了未來科學家將能夠通過比較基因序列來探索進化論。這就是後來的生物信息學。如今它已經成為進化論研究的最有力的工具之一，也是醫學生物學不可缺少的。科學家由此不僅勾勒出人類走出非洲後的路線，連今天對於新冠病毒的來源的研究也在運用比較基因組學的生物信息學方法。
在這次演講之後，克裏克去了美國。他認為當時生物學的重大問題都已經解決了。唯一一個還存在重大理論價值的領域就是人類的意識。於是，他又開始研究人類的意識問題了。
克裏克的這些今天看來在當時是相當超前的天才的想法，在提出之時沒有太多實驗依據，在提出之後其實也沒有對分子生物學產生太多實質影響。但分子生物學依舊迅猛發展。可能因為生命科學不是甚至永遠不會是單純的數理科學，它是一門並不高度依賴理論的實驗學科。今天生命科學對於理論假說的輕視較之當年更加嚴重。或許我們真正無法離開的一個關於生命的假說，或者說學說，隻有達爾文的進化論。而對於這個假說我們可能永遠也無法否認，但也永遠無法證實。更不幸的是，可能我們永遠無法離開它了。
在1957的那場會議上，法國的遺傳學家諾貝爾生理學或醫學獎得主弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）第一次遇到了克裏克。後來雅各布回憶說：
“克裏克看起來像19世紀英國圖書插圖中的鴉片吸食者。他不停的說話，滿臉快樂和狂喜的表情，好像他害怕沒有足夠時間把所有的東西都講出來。他還不斷地反複演示，以確定聽眾能夠理解他的想法，他不時發出響亮的笑聲，語句支離破碎，有時不停的重複。我聽時有時會犯迷糊，感覺眩暈。”
雅各布並不是誇張，很多接觸過克裏克的人都反映克裏克語速很快特別能說。
逆轉錄
逆轉錄病毒用自身攜帶的逆轉錄酶以自身RNA為模板合成病毒DNA，合成後還要把病毒DNA通過整合酶插入宿主細胞的基因組，從而永久的留在宿主的身體裏麵。的確是這樣的。被逆轉錄病毒感染後，病毒就永久的留在我們的基因組裏了。艾滋病病毒就是逆轉錄病毒。
艾滋病病毒的正式名稱是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。這是一種感染人類免疫係統的慢病毒。慢病毒（Lentivirus）是反轉錄病毒科下的一個屬，包括8種能夠感染人和脊椎動物的病毒。人類免疫缺陷病毒(HIV)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、馬傳染性貧血(EIA)、貓免疫缺陷病毒(FIV)都是慢病毒屬。 Lentivirus中Lenti-在拉丁文中有慢的意思。顧名思義，慢病毒感染感染個體後在出現典型臨床症狀之前，大多經曆長達數年的潛伏期。
HIV隻感染人體一種重要的免疫細胞中的一個亞型，CD4+ T細胞。一旦感染，就會把它的基因組插入人的T細胞的的基因組裏。整個過程患者會有一些輕微感冒的症狀，有時感冒不是一個好兆頭，不過，絕大部分時間，感冒就是一個小病。當HIV整合到基因組後，基因組中的病毒就進入休眠期沉默很多年，直到被激活後才開始大量轉錄HIV病毒RNA，並翻譯出病毒蛋白，將RNA包裝成有感染能力的病毒，繼續感染其他T細胞，並最終在病毒釋放過程中將靶細胞殺死。這時就開始發病了。正是由於HIV是永久的留在人的T細胞基因組中，所以很難清除根治。盡管HIV病毒顆粒在體內壽命很短，但每個病人每天產生的病毒高達10億到1000億，大量病毒一邊被清除一邊又產生，更糟糕的是這樣大量複製的過程中會產生很多突變株，這些突變株都是一種天然的篩選，所以艾滋病病毒經常會產生可以逃避藥物治療的變異株，這樣一度雖然開發出幾種有效的治療艾滋病的藥物，但都很容易產生抗藥性。
上世紀80年代被發現以來，艾滋病簡直變成人類的一場噩夢，全世界有5300萬人受到感染，2000多萬人死亡。那時，艾滋病是一個最恐怖的名字，艾滋病患者受到極大壓力。直到1996年美籍華裔科學家何大一提出通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用的雞尾酒療法治療艾滋病，艾滋病雖然仍然不能根治但很大程度被控製了，隻要每天晚上喝上一杯價格不菲的雞尾酒。當然，它們或許是小藥片，我也不知道。而何大一與不久前獲諾貝爾生理學或醫學獎的日本科學家用4種基因轉入細胞將體細胞轉變成胚胎幹細胞的思維方式一樣，都是一種東方式的思維，是中國中醫的複方的思維方式。這並不是生拉硬拽，而是中國和西方在思維方式上的一種很深刻的不同。
比如，西方人在研究腫瘤時也是類似。美國遺傳學家艾爾弗雷德·喬治·克努森（Alfred George Knudson）1971年研究腫瘤發生機理時，他給細胞轉染一個原癌基因（Proto-oncogene）但細胞並不發生癌變，後來也不是一起轉兩個，而是在轉了一個之後，再轉一個。結果發現，這樣細胞就癌變了。（原癌基因是好的基因，有重要生理功德，但當它們突變，或帶有遺傳變異拷貝時，這些基因就會導致腫瘤，那時它們就叫癌基因了。）於是，克努森提出癌症的二次打擊學說（two-hit hypothesis）。這就是還原論的思維，中國式的思維是整體論。還原論的思維的好處是精確。因為，克努森通過這樣的研究，首次發現了某些基因對癌症有抑製作用，這就是極為重要的抑癌基因（tumor suppressor genes）。
是啊，絕大多數人都經不起兩次打擊的，two-hit。所謂“漏屋偏逢連陰天”。
“法國感冒”
而“法國感冒”聽起來就讓人感覺浪漫。
逆轉錄病毒把自己的基因整合到宿主細胞的基因組上，這一特性非常有用。它可以被改造成無毒的載體用於醫學研究。你先把要研究的基因放到病毒載體上，然後用體外包裝好的病毒顆粒感染細胞或動物，這樣你的基因就可以穩定的表達了。理論上，這種載體甚至可以直接用來治療疾病，但是人們對它很害怕。而且，因為它是隨機整合有時可能會導致腫瘤。不過，科學家在試圖把它改造成定點整合的更安全的載體，但那樣人們依然害怕，想想用艾滋病病毒做的載體把某個基因，比如優質水稻的，插入你的基因組裏，永遠也拿不出來了。所以，基因治療一直被大家感覺非常恐怖，受到排斥。但是，其實很多疾病最終要依靠基因治療根除。
我們當年曾經用過最早的慢病毒載體，那時也是有些害怕。理論上，它是安全的，但我們那時仍然籠罩在艾滋病的陰影裏，天啊，什麽理論上不理論上，誰知道會不會發生意外被意外了呢。比如，你一向沉默寡言在默默的研究老板交給你的一個人類雄辯的基因，你想把它轉到小鼠身上，可不久你發現自己變得越來越愛講話，而且有滔滔不絕的趨勢。天啊，這絕對不是一個好現象。
理論上這樣的載體和病毒武器沒有本質區別。今天研發病毒武器在技術上沒有任何障礙，而且科學家有著五花八門的想象力。比如，理論上，可以把感冒病毒與艾滋病病毒進行隨機重組篩選，你可能得到通過呼吸傳播的艾滋病病毒，那簡直是噩夢。當然，你也可能得到一個輕鬆一點的結果：通過性交傳播的感冒。當年歐洲人曾打趣法國人的浪漫，把梅毒稱為“法國病”，那麽，我們甚至可以把這樣的感冒含蓄的稱為“法國感冒”。
Last night I got a cold from France.
我想昨天晚上我得“法國感冒”了。
當然了，但願人類永遠不要把病毒當成一種武器。也不要把疫情當成一種政治。
小插曲——我們要尊重生物學家
我現在在這裏說HIV病毒逆轉錄合成病毒DNA後，就會把病毒DNA插入人類基因組，仿佛是一件非常簡單的事情。然而，現實遠非如此簡單。一個細胞中有上千億個分子，小分子組裝成大分子，大分子組裝成異常複雜的分子機器-蛋白質複合物。這些如此小的分子如何能在對於它們而言像是宇宙一樣大的細胞內認識找到它們相互作用的分子結合到一起呢？結合，那是一個既讓人向往，又讓人無奈的詞啊！如果我們人類能像它們，那還有什麽茫茫人海，還有什麽知音難覓，找到自己的另一半就不成問題啦！那就是一個靠布朗運動就可以解決的問題啦！那你需要的就是運動，甚至守株待兔都有可能的。所有的分子都在快速的運動著，在運動中相互聚合或分離，水解能量分子獲得能量完成各種複雜的反應。對，細胞內還有極為高效而靠譜的專業媒人，蛋白酶。細胞內高度混亂又高度有序，精確高效快速的進行著各種反應。
比如，一個簡單的插入基因組，它需要有特異的酶把HIV的DNA拉近到人類基因組DNA處。而人的基因組DNA並不是一條裸露的DNA雙螺旋長鏈，在真核細胞裏DNA纏繞在組蛋白八聚體上形成核小體的染色質初級結構，初級結構上又有更多的結構蛋白和調節蛋白結合，將染色質折疊成高級構相。所以，要接觸到高級構相的DNA並非易事，接觸後先要用電鋸切斷基因組DNA鏈，再把HIV的DNA無縫連接到人類組DNA上，如果是同源重組複雜性更要升高幾個數量級，要把位於一段DNA兩端的兩段同源序列與另一個DNA分子的同源序列比對，記住蛋白質都沒有眼睛和腦子，怎麽能知道兩段DNA的序列是一樣的呢？這是個問題。然後，再分別切下這兩個片段進行交換，再把兩個片段各自連接，而連接也要專門的連接酶進行。要想研究活的細胞中進行著的各種看不見摸不著的過程其困難程度可想而知。
所以，我們要尊重生物學家。他們不是在混飯吃，他們不是笨蛋，相反他們個個都非常聰明，他們拿的錢並不比別人更多，但工作辛苦，而且很傷腦筋。他們經過了幾年的生物學實驗研究之後，如果沒有產生厭倦情緒沒有得抑鬱症，那除了生活所迫之外，還是需要很多很多的正能量的。
內源逆轉錄病毒
如果逆轉錄病毒感染的是生殖細胞，那麽插入的片段就將永久地保留在基因組中被一代代遺傳下去了。實際上，我們人類的基因組中有大量逆轉錄病毒的基因，它們占整個基因組的8%。而人類編碼蛋白的基因才占整個基因組的1.2%。這些在基因組內的逆轉錄病毒被稱為內源性逆轉錄病毒（Endogenous retrovirus ，ERV）。現在發現的我們人體內距離我們時間最近的一個內源性逆轉錄病毒出現在距今不到20萬年，HERV-K13。那是在智人出現之前不久，10萬年前，的年代裏，一位我們的還不是人的猩猩遠祖經曆了一次生殖細胞被逆轉錄病毒的感染，當時的症狀不詳，後果也不詳，但顯然沒有影響到我們這位遠祖的談情說愛的興致和對於生殖活動的熱情。於是，我們的這位還不是人的猩猩遠祖帶著被逆轉錄病毒感染的睾丸或者卵巢成功的吸引了一隻異性的猩猩，一番打情罵俏或者眉來眼去之後，他們完成了一次成功的交配，可能是非常愉快的性愛吧，之後他或者她生下了孩子，一隻小猩猩，這個小猩猩活下來了，並且成功的長大，成為了一隻成年的有後代的猩猩。這個病毒於是就一代一代傳遞下來，後來猩猩變成了智人，直到今天，20萬年之後，我們每個人的身體裏都攜帶著我們的這位遠祖的這個逆轉錄病毒了。我們是它的後代。
內源性逆轉錄病毒的基因大多因突變而失活。然而，也有個別內源性逆轉錄病毒不僅仍有活性，而且對我們的生存至關重要。比如，人體內有一種叫合胞素的蛋白。合胞素（Syncytin）2000年才被發現。這個蛋白是由一種內源性逆轉錄病毒ERVWE1活化表達的病毒囊膜蛋白，它的原來的功能可能是負責調控逆轉錄病毒與宿主細胞的融合。它與HIV-1囊膜蛋白在結構上有相似的特點。
在感染這個逆轉錄病毒之後，合胞素蛋白逐漸參與了宿主的生物進化，負責調控胎盤形成，促使一些胎盤細胞與母體子宮細胞融合，形成胎盤的外層。有研究發現患有產前驚厥症或胎兒宮內生長遲緩症的女性組織中合胞素的含量異常低。而不同的哺乳動物擁有不同類型的合胞素蛋白。小鼠基因組也有兩種合胞素基因（稱為syncytinA和syncytinB），關閉小鼠胚胎中的syncytin A基因，小鼠胚胎不能形成合胞體滋養層，大約11天後死亡，這顯示該病毒對保護胎兒極其重要。然而，靈長類和小鼠的合胞素基因並非共同來源。靈長類Syncytin 1和2與Syncytin A和B屬於完全不同的病毒。2009年，在兔子中又發現完全不同的另一個病毒syncytin基因。
有意思的是，小鼠的研究還顯示，敲除syncytin B導致小鼠肌肉細胞減少，肌肉重量下降，並且，這一現象僅僅出現於雄性小鼠，這說明合胞素可能還是雄性肌肉發達的原因之一。在遠古3000萬年前的病毒感染不僅使我們的女性能夠通過胚胎孕育後代，可能還使男人更加男人，肌肉更加發達了。
另外一些研究顯示，失活的內源性逆轉錄病毒基因的異常活化可能與某些疾病有關，如某些腫瘤和那個因為著名物理學家霍金而聞名的一種非常罕見但後果嚴重的肌萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）。
生物基因組中保留的逆轉錄病毒像是遠古病毒留下的基因化石，我們可以看到它，對其進行分析探尋它們的來源，這真令人著迷。一種被稱為泡沫病毒的古老的逆轉錄病毒株，感染了從狐猴到魚的各類物種。而最近的研究通過用新的數學方法分析顯示，這種內源逆轉錄病毒是在距今5.5億年前至4.6億年前進化的。之後，逆轉錄病毒與它們的脊椎動物宿主一同從海洋來到了幹燥的陸地。
跳躍基因
內源性逆轉錄病毒對於我們的影響可能非常複雜、廣泛和深刻。
插入到宿主基因組上的逆轉錄病毒有時還會自己在宿主基因組上移動，從一個地方換到另一個地方。這樣的行為當然不是有意識的行動或者什麽魔鬼呀妖怪呀精靈呀或者什麽靈異事件。當然，也不是什麽偶然。這就涉及到那些病毒DNA上的特異的DNA序列，DNA所有的秘密都在序列中。生命的秘密太複雜了。什麽都是謎。其實DNA的序列、密碼也不是全部的秘密，我們前麵說過DNA雙鏈纏繞在八個不同組蛋白聚合成的八聚體上，這些蛋白質上還會不同修飾，許多修飾都是生物信號，形成了另一種遺傳密碼對基因的表達產生重要的調控作用，我們叫表觀遺傳（epigenetics）。表觀遺傳就是蛋白質的不同修飾的作用，類似不同的人在社會上要有不同的穿衣戴帽，通過不同的穿戴又可以看出是什麽人。衣冠華美總是更受人尊重。比如，穿著比基尼或遊泳褲戴著泳帽，那就是在海濱度假的人，不可能是在中央常委會上。這是DNA遺傳密碼發現後，生命科學的又一重大進展。比如，有研究發現，吃一次熱量的飲食，某些重要的代謝基因沒有改變，但它們的表觀遺傳修飾改變了，因此基因的表達亢進可以保持一兩周之久。也就是說，一個人打扮得像個幹部，很多時候他就變了，人們對他的態度也變了。有時，還可能是永久的改變了。
當然，表觀遺傳不是我們要討論的。我們要討論的仍然是DNA的序列裏的信息。在病毒的DNA上不僅有表達蛋白質的基因序列，還有許多序列是調控元件。比如，DNA的複製需要有複製起始的密碼指導複製的蛋白質機器在這裏組裝、啟始，真核生物的DNA複製機器是一個巨大的蛋白質複合體，有許多不同功能的蛋白質。人們對於真核細胞，就是我們人類的這樣的細胞中DNA的複製是到上個世紀90年代中期通過對於SV40病毒在真核細胞中的複製的研究才比較清楚。SV40是一種猿猴空泡病毒，Simian vacuolating virus 40，SV40。這種病毒非常有用，對於它在真核細胞內的研究極大促進了分子生物學家對於DNA複製、基因表達和細胞生長規律的理解。
現在我們知道哺乳動物細胞有5種DNA聚合酶(α、β、γ、δ、ε) ，DNA複製的起始至延伸階段發生DNA聚酶α/δ轉換。DNA的複製要極其準確，如果像我們大多數人對待每天的工作的態度，那麽我們不是很快便得腫瘤了，就是幾代之後我們的後代就不像人或幹脆就不是人了。總之，是會一團糟的。DNA的複製有三重高保真係統，一，是DNA聚合酶本身的高度精確性；二，DNA複製機器上有特定的蛋白負責校正（proofreading）；三，對於逃過校正的錯誤還有複製後錯配修複係統（post-replication mismatch repair mechanisms），有一係列蛋白質來發現和修複錯配。尤其最後一種機製非常重要。同樣，修複蛋白如果像我們一些人那樣工作，我們就要患腫瘤了。而我們並不會因為不認真工作而患腫瘤，這太好了。我們不認真工作往往後果並不嚴重。這是為什麽呢？因為，我們的工作不重要。為什麽我們總是不能認真工作呢？因為我們是人，我們有權在工作中休息、上網或微信聊天。但是，錯配修複至關重要，不可兒戲，不可出差錯。這樣，當我們的複製機器正常工作時，每複製1億個堿基，才會有一個錯誤。而這個錯誤絕大部分時候是無關痛癢的，它出現在了不重要的位置上，讓我們幸免於難。但是，有研究發現人類的幹細胞每年每個細胞裏大約會40個突變產生並穩定的積累起來，這可能與一些疾病和衰老有關。如果，錯配修複蛋白的功能特別強大也可能會使生物不患腫瘤並且長壽。事實上，自然界中就有一些這樣的動物。所以，我們其實可以變得更健康、長壽。但那樣我們可能也就進化不成人了。
在這些調控元件中還有一些元件可以介導在宿主基因組上的病毒從一個地方遷移到另一個地方。這可以叫移位，也可以叫遷移，或者跳躍什麽的。總之，基因組中有些一些序列可以移動，我們叫轉座子（Transposon），或跳躍基因。它們有時也不一定全是病毒。但逆轉錄病毒有可能在基因組上移動，有時還會移動到非常遙遠的地方，“在那遙遠的地方，”是的，甚至有時它們還會把自己的拷貝複製後插入到下一個位點。
簡單來說吧。跳躍基因有兩類：I型轉座子，稱為反轉錄轉座子（Retro element）。它們主要是逆轉錄病毒，轉座需要逆轉錄酶。轉座子在基因組中先轉錄出RNA，然後RNA被逆轉錄成DNA，才被插入到基因組中。II型轉座子，稱為DNA轉座子（DNA transposons），它們編碼特異的轉座酶（transposase），在轉座酶的介導下，直接從一點轉移到另一點。像是搬家或者跳躍，從C國到A國，再到另一個A國，再到同一個C國，從天堂到地獄，再從一個天堂到下一個地獄，再到再下一個地獄，東南西北，四海為家，漂泊，布拉格之戀，流浪和西班牙流感，最後是2019新冠病毒，COVID-19，CO：corona，王冠；V：virus，病毒；D：disease，疾病；whatever。兩種轉座子還可以劃分為自發轉座子和非自發轉座子。非自發轉座子因為DNA序列中沒有編碼自身的轉座酶或逆轉錄酶，所以需要有其他的自發轉座子存在才能跳躍。提攜，裙帶，一人得道，雞犬升天，雞犬升天。Whatever ……
小插曲——一個女人的故事
最早發現基因跳躍的是一個女人。這可是一個非凡的故事。現在我來講給你聽。
芭芭拉·麥克林托克（Barbara McClintock）出生於1902年。噢，那可是一個非常早的年代了。現在看來太早了。而她死於1992年。噢，幸好她活的時間足夠長。因為直到1983年麥克林托克才獲得諾貝爾生理學或醫學獎。那時她已經81歲了。可是，如果你死了就完了。因為，諾貝爾獎是不頒發給死人的，即便你什麽貢獻也沒有做出，如果你死了那諾貝爾獎也不會頒發給你。當麥克林托克獲獎時都忘了自己做過什麽能獲得如此殊榮？人們告訴她是因為她當年發現了轉座子。這時麥克林托克才想起來了。是啊，當年是她最早發現了基因的轉座現象，並把這些特殊的在基因組中移動的元件命名為轉座子。但那都是30年前的事情啦！即便在那時她也都50歲了，早就不是什麽小姑娘啦！
麥克林托克一直研究玉米。玉米是美洲古老而獨特的農作物。大英博物館中藏有一座公元715年發現於今天洪都拉斯的斯科潘的瑪雅玉米神的石頭雕像。上一個冰河紀結束之後，世界各地的人們紛紛進入農耕時代，他們發現了各自的農作物。中東的大麥、小麥；中國的大米和小米；新幾內亞人發現了芋頭；非洲人發現了高粱。這一過程中，他們開始了人類第一輪造神，那些遠古的神話的主題都是關於生死，那時他們意識到了生與死亡，對於風、雨和四季輪回產生出淳樸的情感，他們開始崇拜食物之神。在美洲人們的食物之神就是玉米。然而，麥克林托克畢業後研究的是玉米的遺傳學。她最早因為完成世界首張玉米遺傳圖譜而於1944年獲得美國科學院院士。雖然美國科學院院士都是貨真價實的狠角色，但如果說這項工作也不過是因為麥克林托克出生的早，而且是時候，地方對，那麽轉座和轉座子的發現可就需要細致的觀察和天才的想象力了。
我們沒有必要涉及太多的轉座細節，因為，第一，植物的基因組非常龐大複雜。比如，水稻的基因大約有38000個，比人類的基因還多，是人類的1.7倍。而且，它們的血緣關係混亂，世係不清。一陣風吹來攜帶著遠方植物的氣息，就能讓另一個地方的植物激動得不行，渾身顫抖並且愚蠢的真的就受孕生下雜交的後代。所以，它們根本搞不清誰父誰母。純潔一詞，對於植物是沒有意義的。第二，不幸的是麥克林托克早就發現了轉座的秘密。並且，實在是太早了。
大概1953年，麥克林托克在研究玉米的遺傳時發現了玉米基因組上有一些元件，或者專業一些的說法是表型，會在基因組上移動。這裏我要再次談談1953年。為了描述的方便我在這裏說“在基因組上移動”好讓大家能夠理解。但如果我在1953年這樣說，那麽可能科學家也不是很理解我說的意思。1953年我們對於生命遺傳的認識是怎樣的？因為今天我們對於生命遺傳的秘密似乎都已經知道的太多了，好像每個人都能說出什麽基因呀基因組呀許多的名詞，盡管實際上今天分子生物學已經發展的太複雜了，其中絕大部分的內容和工作的細節外人是一點也不了解的。然而，不管怎麽說吧，我們可能沒有意識到，其實在1953年我們對於生命的遺傳之謎的認識是相當模糊的。當1927年芭芭拉剛剛獲得植物學博士的時候，人們甚至還不知道生命的遺傳物質是什麽。那個時候大部分科學家都認為蛋白質是生命的遺傳物質。因為蛋白質似乎非常適合擔當這個重任。它有許許多多不同的種類和幾乎無限的空間結構信息。生命的秘密不是一定要足夠複雜嗎？而對於DNA，那時人們隻知道它是一種大分子，分子量很大，也就是說個頭不小，但是隻是由A、T、C、G和一些含磷酸的糖類構成的，DNA似乎太簡單了，是一種頭腦簡單的愚蠢的大分子，不足以擔當保守生命遺傳之謎的光榮而重大的使命。
就是這樣，1927年，芭芭拉獲得了植物學博士學位。第二年一位默默無聞的英國細菌學家發表了一篇重要的研究論文，但那時她可能都沒有注意到。
時間之謎
1928年英國一位細菌學家，弗雷德裏克·格裏菲斯（Frederick Griffith），發表了一篇論文，有點兒意思，在當時，引起了一些學者的注意，但被更多的學者忽略了，後來證明非常重要。這就是著名的肺炎雙球菌轉化實驗。這個實驗後來又叫格裏菲斯實驗（Griffith's experiment）。
實驗設計極為美妙。
世界上有兩種肺炎球菌，感謝上帝！光滑型和粗糙型。光滑型肺炎球菌感染小鼠後能導致小鼠患敗血症死亡，粗糙型則不會。而光滑型肺炎球菌在加熱後被滅活，就失去了毒性。格裏菲斯的發現是，如果將加熱失活的光滑型肺炎球菌與具有生物活性的粗糙型肺炎球菌混合，則可以將粗糙型肺炎球菌轉化為致命的光滑型肺炎球菌。實驗並不容易，經過整整五年的研究，格裏菲斯最後可以隻用失活的光滑型肺炎球菌的細胞提取液，將體外將培養的粗糙型球菌轉化為致命的光滑型球菌。聽著有些繞口對嗎？這樣格裏菲斯就建立了一個非常重要的平台，由此就可以一步一步分離純化最終從提取液中找到令細菌轉化的遺傳物質，從而打開那扇通往生命核心的神秘的門。但是這時更加神秘的命運卻又一次開了一個小小的玩笑。
在如此關鍵的時刻，格裏菲斯竟然不是停止了呼吸，而是停止了大踏步的前進。他認為死細菌的提取液中含有某種特殊成分，作為食材被粗糙型細菌攝入後，轉變成了光滑細菌。可能是長久以來英國人的烹飪太乏味了，讓格裏菲斯想出這個有趣的食材理論。這個解釋倒是很像中國人的吃什麽補什麽的觀點。但聽起來又好像是如今的一些女性對於美容光滑肌膚的荒唐想法。不過，不管怎麽說，就在這時他此生就已經與發現遺傳物質擦肩而過了。命運奇妙又殘酷。
回看曆史，我們會發現無知會讓人顯得可笑和行為荒誕。但是，需要注意當年那些在無知中可笑和荒誕的人，他們可能非常聰明，他們可能就是今天的我們。
格裏菲斯的論文發表後，在美國一個叫埃弗裏的年紀已經不小的研究員敏銳地注意到了這個實驗，他沒有步入歧途，立刻和同事全力以赴地繼續進行下去了。但是命運已為他做好了另一個意想不到的安排。
奧斯瓦爾德·埃弗裏（Oswald Avery）和他的同事進行了長達十年的艱苦工作。1944年，埃弗裏，科林·麥克勞德（Colin MacLeod）和麥克林恩·麥卡蒂（Maclyn McCarty）共同發表論文指出DNA是導致細菌轉化的真正物質。盡管埃弗裏在論文中措辭謹慎，用後來研究者的評論，“謹慎到了神經質的地步”，這一觀點卻仍不為人們接受。人們更願意相信蛋白質才是遺傳物質。盡管1902年年僅25歲的美國人研究生沃特爾·薩頓（Walter Sutton）已經提出染色體極有可能就是孟德爾假設的遺傳因子，而德國細胞學家福爾根（Robert Feulgen）在1929年已經證明DNA是染色體的主要組分，一切好像已經很明顯了，但染色體上也有蛋白質啊，人們仍然願意相信隻有蛋白質才能成為遺傳物質，因為它大，因為它結構複雜，因為它有二十種不同的氨基酸構成，可以有天文數字般的排列組合，或許還因為，它看起來更正派，……。
總之，盡管埃弗裏的研究結果意義重大，可惜在1944年不能被人們接受。十年尋找轉化物質的工作是艱辛的，埃弗裏在周末很少休息。1943年，花甲之年的他退休了。
直到1952年，阿弗雷德·赫希（Alfred Day Hershey）和瑪莎·蔡司（Martha Cowles Chase）用噬菌體完成了一個更精確的實驗，實驗設計的確很棒，無懈可擊，但本質上隻是一種重複驗證，證明了埃弗裏的結論：DNA才是真正的遺傳物質。但突然之間大家都接受而且認為理所當然的，DNA才是生命的遺傳物質呀。時間是幽默的，但也是黑色的。在1944年，埃弗裏的結論不為人們認同，是因為時候未到，而現在時候到了。再過幾個月到了1953年3月至5月間，DNA雙螺旋的結構就要被發現。地球上古老生命最大的秘密就要被在這顆星球進化了40億年的一種生物，人類——Homo sapiens所破解了。2017年，科學家在加拿大魁北克發現了42.8億年前的微體化石，這被認為可能是地球上最古老的生命證據。從某種角度來說，在1952年證實了DNA是生命的遺傳物質，正是時候，一切都是圓滿的了。
但沒有人知道這一切對埃弗裏而言是一種什麽樣的感受。他看到了1952年赫希-蔡司實驗的成功，也看到了1953年DNA雙螺旋的發現，兩年之後1955年，78歲的埃弗裏，洛克希德研究所的榮譽退休職工，去世了。1969年， 赫希僅僅因為重複證實了埃弗裏的結論DNA是遺傳物質而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。埃弗裏出生於1877年，他在大學獲得的是文學學士學位。在學校裏他的短號演奏技藝卓越。埃弗裏一生中不僅發表過許多研究論文，還寫過一些詩歌。
所以，當1953年芭芭拉提出轉座子，提出了用後來的概念表述為——基因在基因組上跳躍時，人們雖然知道NDA是遺傳物質；知道了DNA的雙螺旋結構；但那時人們還不知道基因是什麽，雖然1909年丹麥遺傳學家約翰遜（Wilhelm Johannsen）在《精密遺傳學原理》中就提出了用基因替代孟德爾的遺傳因子，但那時沒有人知道基因到底是什麽，沒有人知道遺傳信息到底是什麽；那時人們甚至不知道DNA是轉錄RNA的模板；也不知道蛋白質是由RNA為模板合成的。直到將近10年之後，1961年法國科學家莫諾（J·L·Monod）與雅可布（F·Jacob）在研究細菌的乳糖代謝時提出操縱子學說之後，人們才漸漸建立了“一個蛋白一個基因”的觀念，知道了基因的轉錄調節結構，即基因是由編碼蛋白質的序列和啟始轉錄與調控轉錄的序列構成。這些觀念雖然在芭芭拉的研究中已經所有表述，但是那時沒有人理解，直到1965年，莫諾與雅可布因為操縱子模型獲得諾貝爾生理學或醫學獎時，有人開玩笑說“半個操縱子”就可以獲諾貝爾獎啦，人們依然沒有意識到麥克林托克的理論的意義，而在這之後又過去10年，人們才漸漸清楚了當年芭芭拉講的是什麽，並終於證明了她的轉座子假說。
這樣直到1983年，世界終於授予了麥克林托克諾貝爾生理學或醫學獎。她非常幸運，活的足夠長。而且，那個時候麥克林托克仍然頭腦清晰，並不是像我在開始開玩笑時講的那樣。據說她80多歲還天天去實驗室自己親自做實驗。不過，我相信那個時候，她什麽也沒有再發現，實驗對於她來說已經隻是一種單純的快樂。她做了一輩子實驗，她的發現曾經超越了時代整整20年。
然而，科學的發現的快樂是任何快樂所無法比擬的。所以，其實應該給那些沒有重大發現的科研工作者發獎。對於那些已經做出了重大發現的人，真的沒有必要再發獎了。可是，世界總是喜歡錦上添花，畫蛇添足，讓有的更有，沒有的連有的也沒有了。唉，不過，這次的小足添的還不賴。
生物複雜性之謎
前麵我們說過在真核細胞的細胞核中DNA不是裸露的，而是組纏繞蛋白複合形成染色質的結構，並且還要再由其他功能和結構蛋白折疊成高級構象。轉錄不活躍區域被折疊壓縮成致密區域，使得其他蛋白不易接近，而轉錄活躍區域保持開放，其他蛋白容易接近。這樣一來，逆轉錄病毒和轉座子容易插入到基因轉錄活躍的區域。於是，這個過程就既可能使原來活躍轉錄的基因失活，也可能產生新的基因。我們基因組中有許多這樣的基因，它們過去曾經活躍轉錄而現在失活了，或者不再轉錄，或者轉錄出的RNA因為被插入而不能翻譯出有功能的蛋白質。這些基因被稱為假基因（Pseudogene）。假基因失活了，但依然留在基因組中，這就有些像古代絲綢之路上那些在漫漫黃沙中荒蕪廢棄的城鎮村莊的遺跡。然而，更為複雜的是，這些假基因有時候也在轉錄，它們轉錄的RNA雖然不能翻譯成有功能的蛋白質，但在進化中具有了新的調節功能。
病毒的基因組中除了有轉錄的元件，還有調節轉錄的元件。這樣當它們插在基因組的活躍轉錄的基因附近時，病毒的轉錄調節元件就可能影響到原來在那裏的基因的轉錄，從而改變這些基因轉錄的效率或轉錄的時空特異性。這是一件重要的事情嗎？實際上這對於生物進化的影響或許是非常深遠的。
自上個世紀末隨著DNA測序技術的成熟，科學家完成了許多生物的全基因組測序，結果出人意料。我們人類的基因和其他生物的基因似乎差別並不太大。比如，人與黑猩猩竟然有99%的基因是一樣的。你怎麽看待這個問題？你的女朋友和一隻黑猩猩差不多？其實差別非常小。你同意這樣的觀點嗎？你聽到這樣的話的感受是什麽？或者，你的男朋友基本上就是一隻黑猩猩。你或許覺得這還不錯，但你去動物園看看黑猩猩。黑猩猩是群交的動物，他們笑起來特別猥瑣。而我們和小鼠的基因有90%是相同的。當然，兩千多年前中國的秦就有人曾經觀察到了這一點。李斯曾經感慨說：“人之賢不肖譬如鼠矣，在所自處耳！”有時候人和老鼠差不多，李斯慨歎：老鼠也有正能量啊！人有時甚至還不如老鼠呢。不過，那隻是比喻。我們和老鼠的差別非常大。我們遠比老鼠和黑猩猩複雜的多。從這次疫情就可以看出來，我們幹的那些事情說的那些話，我們的那些可以公開和不可以公開的心思，這些都不是老鼠和猩猩所能說出來所能做出來，它們是想也想不出來的。而如果我們比較從酵母，單細胞的真核生物，到線蟲，隻有數百個細胞的小真核多細胞生物，到小鼠、黑猩猩和人，我們就會發現它們的基因組的大小隨著生物的複雜性而增加。同時，當我們更深入到基因的調控時就會發現，越是複雜的生物基因的時空特異性和代謝特異性的調控就會越複雜。人的基因調控極為複雜。而且，有研究人員實驗發現將一個關鍵轉錄因子的時空特異性表達改變，就可以讓果蠅的腿上長出一隻完整的眼睛，或者小鼠的後背上長出一隻耳頭。我們人會不會後背上長出一隻耳朵？我認為可能性是完全存在的，這種事情甚至我懷疑都可能確實發生過，耳朵或者嘴巴長錯了地方的人是存在的。
同時，真核生物的細胞中還有一種非編碼的轉錄本，nocoding RNA，即轉錄出的RNA不能翻譯成蛋白質。ncRNA的豐富程度與物種的複雜程度也成正相關。這樣的ncRNA在人的細胞內極其豐富，種類繁多，數量龐大，它們非常神秘。至今雖然已經有越來越多的研究發現一些非功能轉錄本具有重要調節功能，但它們隻是這些ncRNA中的一小部分。許多這樣的轉錄本的功能至今不清。而且，這些cnRNA在人的大腦的神經細胞中尤為豐富。
總之，逆轉錄病毒的插入往往與那些轉錄活躍的位點有關。它們可能對於生命的進化起過極為重要的作用。
病毒前生
那麽，病毒到底是什麽？
病毒廣泛分布在我們這顆星球上，但它們又隻伴隨著生命的細胞而存在。每一種生命都會有相應的病毒可以感染它們利用它們完成自我的複製，從細菌到我們每一個人。當初有一些猩猩變成了我們人類，但一些病毒也跟隨著變化成感染人類的病毒。今天感染人類的新的病毒還在不斷的產生著。然而，病毒並不總是瘋狂忙碌著複製自己，有些病毒可以長期存在於生物體內，它們隻是在緩慢的複製，並不明顯的傷害宿主，當然有一些這樣的病毒也會為宿主為我們人類帶來疾病的風險，最嚴重的是腫瘤，但並不僅僅是腫瘤。
人類乳突病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一種DNA病毒，美國女性中有大約3000萬攜帶HPV，而其中每年發展出宮頸癌的人數約1.3萬。世界各地的情況類似。現在，已經有疫苗可以接種以預防宮頸癌的發生。而且，中國也開始在普及女性義務接種，這真讓人高興。這是人類第一個可以有效預防的腫瘤。所以，2008年諾貝爾生理學或醫學獎授予了首先發現人類乳突病毒與女性宮頸癌相關性的德國醫生哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen），同時獲獎的還有2位法國科學家弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西（Françoise Barré-Sinoussi）和呂克·蒙塔尼（Luc Montagnier），他們是艾滋病病毒的發現者。
病毒都非常小。它們更像是一種生物裝置，它們的組裝與設計有著高度的靈活性和可變性。沒有誰能逃離病毒。但是，病毒是生命嗎？
病毒不能自由移動，不能自主代謝，也沒有能量係統，可是病毒可以自我組裝，它們的組裝與晶體的生長不同，需要注意的是，病毒攜帶遺傳物質。顯然，它們和生命有著密切關係。或許在生命起源之初，有著難以計數的複雜的分子間激烈的相互作用，產生出無數種不同的組合，在混沌未開的時代嚐試著創造出生命的種種可能。絕大部分組合都是失敗的。這一定要遠遠多於人類不幸的家庭，但性質是相似的。幸福的家庭極為偶然而罕見，像是一種不可能發生的事情，像是生命。但又不像生命，因為，生命可以複製，幸福的家庭不能被複製。生命一旦產生就可以流傳下去，而世界總是會有幸福的人和幸福的家庭。然而，在這個過程中病毒總是伴隨著生命進化中的成功者。它們似乎是在生命進化成功的半途，產生出了一種更經濟更聰明的策略，不需要通過發展出一套完整的複製繁殖的體係，隻要跟著成功者走，利用它們的成功，就可以達到完成複製傳播基因的目的。
當然，這隻是我的推測。果真如此，那麽病毒的曆史就不隻是五億年，它在生命的起源時就已經出現了。並且，這並不是一種偶然，每一種成功進化出的生命體都有相應的病毒。所以，他們應和生命體一起定義生命。
那麽，我們的生命都是我們的病毒的生命的一部分。也可以說，病毒是我們的生命的一部分。
最近，加州大學爾灣分校病毒研究中心主任比雅瑞爾（Luis P.Villarreal）和澳洲麥考瑞大學的貝爾（Philip Bell）提出了一個引人入勝的假說。或許病毒對於生命進化對於我們人類的產生做出過重大貢獻。他們的假說認為，真核生物的細胞核源於病毒。這是一個極其誘人的假說。地球出現最早的生命後，經曆了20億年才產生出真核生物。地球的壽命約45億年，幾乎當地球的環境可以產生生命的時候，生命就在地球出現了。但是之後那些沒有細胞核的細菌中出現這個核卻經曆了整整20億年。在這一漫長的過程中，病毒一直伴隨著原核生物。從沒有細胞核的原核生物進化出細胞核的結構是非常非常困難的。這個過程幾乎無法從頭產生。但如果從病毒的觀點來看，細胞核非常像原核細胞感染的一個巨型病毒。這樣的想法還得到一些證明。法國巴黎第11大學的佛特瑞（Patrick Forterre）教授分析比較了不同生物的DNA聚合酶。佛特瑞比較T4噬菌體、真核細胞和可以感染真核細胞的病毒的DNA聚合酶後，認為真核生物的DNA聚合酶可能是來源於噬菌體病毒。T4噬菌體是一種巨大的原核生物病毒，它專門感染細菌。
這些推測極大豐富了我們對於生命起源的理解，同時也改變了我們對病毒的認識。
在前麵合胞素的例子中我們看到了病毒對哺乳動物胚胎發育的影響。哺乳類動物在進化過程中發展成兩個分支，一類像人類一樣以胎盤為未出生的胎兒提供營養，另一類像袋鼠一樣依靠一個滑稽的大口袋養兒育女。根據目前的化石證據，哺乳動物最早出現在2億多年前中生代的三疊紀。這是一個向真正哺乳動物過渡的階段。在約2億年前的三疊紀晚期，早期的哺乳動物與恐龍幾乎在同一時期出現了。但當時的成功者是恐龍。大小恐龍占據了地球大陸絕大部分的生態位。早期的哺乳動物體型跟現在的鼩鼱差不多大小，（鼩鼱，念渠精，靠吃蚯蚓、昆蟲為生，雖然長得極像老鼠，但其實兩者沒有任何關係。它是最早的有胎盤類動物，產生於中生代白堊紀，是世界上最小的哺乳動物，體長僅4至6厘米，）住在地下的洞穴裏，主要靠昆蟲和類似的小東西果腹，艱難維生。它們身上長著毛發可以保暖，有乳腺，但是體內還沒有胎盤，與恐龍同時生存了大約一億年左右，一味的委屈求全，到了6600萬年前白堊紀末期，恐龍突然滅絕了！而這些哺乳動物躲在地下，靠猥瑣的生活方式活了下來。實際上，它們具備了恒溫特性，這幫助它們在低溫和黑夜中存活。恐龍滅絕後，這些渺小的靠喝奶長大的原始哺乳動物終於可以吐口惡氣，從暗無天日的地下走出來，在陽光下呼吸一口新鮮自由的空氣了。那時，他們像來到了美國一樣，這裏物質豐富，房子比別的地方大，而且，這裏的美國沒有美國人，沒有歧視！隨後，哺乳動物發生了一次進化史上的大爆發，它們迅速演化出具備豐富多樣性的成千上萬個不同物種。在5000萬年前出現了早期的蝙蝠和鯨；等到了4000萬年前，如今在哺乳綱下麵的各個目就都基本齊備了。當然，在這些哺乳動物中進化最成功最不可思議的就是我們人類。就在這些過程中，嗜哺乳動物的病毒們也隨著一同爆發一同進化。
早期哺乳動物祖先不僅利用逆轉錄病毒基因演化出了胎盤，之後其他的共生病毒又幫助我們從一團細胞最終變成成熟的胎兒，並保護我們免受各種病原體的侵害，能順利的發育降生。近年來科學家們分析發現，自從人類與黑猩猩在進化上分離之後，有近三分之一蛋白基因的進化可能都是病毒驅動的。
然而，病毒感染原核生物進化成真核生物的假說更加壯麗。如果沒有病毒，可能我們這顆星球就會一直被那些無知無覺的原核生物們占據，變成一顆沉默的藍色星球。但這些小裝置仍然難以說明它們是否就是生命，但它們緊緊伴隨著生命，和生命完成著同樣的使命。它們遠比宿主細胞簡單，但它們靈活多變，變幻無窮，如果生命是關於複雜的極致，那麽伴隨生命出現的病毒，就是靈活性的極致，是將簡單哲學發展到一種極致的變幻的神奇。
病毒的來世
病毒一直在茫然的傳播著自己的基因，有時為我們帶來災難。那麽，未來病毒有沒有可能會為我們帶來一場滅頂之災呢？
病毒需要利用宿主才能完成自身複製，理論上殺死了宿主病毒也就無法生存。所以，烈性病毒出現後，毒性減弱的變異株往往會獲得傳播的優勢。但這隻是自然選擇的結果。事情未必會總是這樣。病毒變異株的產生是隨機事件，病毒本身既無惡意，也不會有善心。我們並不知道病毒是否導致過物種的滅亡，但曆史上已經發過許多次烈性流行病大暴發導致人口劇減。而且，值得注意的是在地球生命進化史中從來沒有一種中、大型動物能取得像人類這樣的成功，今天人類用了10萬年的時間已經遍布整個星球的每一個角落，他們自身不僅數量龐大，而且在進化過程中還大量滅絕或者極大大程度限製了其他物種的生存、分布和數量。現在地球幾乎完全變成人類的星球。今天我們還獲得了空前的流動性和高度密切的交流，而這種成功或許也有利於以人類為宿主的病毒的繁榮與活躍。我們說過病毒總是選擇成功者，它們伴隨著生命進化中的成功者，如影隨形與之俱榮，他們總是能巧妙的利用那些成功者。
當然，病毒也為宿主帶來了強大的自然選擇的壓力。在這方麵蝙蝠比人類更加成功。冠狀病毒的傳播幾乎都與蝙蝠有關。所以，蝙蝠值得談一談。
蝙蝠最早的化石是有著5000萬年曆史的食指伊神蝠。在進化過程中它們逐漸變得百毒不侵，蝙蝠可攜帶多種人畜共患病毒，自身幾乎不發生嚴重病症。一方麵的原因可能在於蝙蝠的免疫係統。比如，科學家發現蝙蝠的NF-κB家族轉錄因子c-REL受到正選擇。NF-κB家族的基因不僅在機體免疫中發揮重要功能，還與DNA損傷修複有一定關係。蝙蝠似乎也不患腫瘤。另一方麵可能也與它們的特殊的能量代謝功能有關。比如，蝙蝠體溫波動幅度極大，靜止時，基礎代謝水平降到很低，客觀上限製了病原體的複製；在飛行時，體溫又可高達56攝氏度，這極大地激發了其免疫係統功得以消滅病毒。蝙蝠的壽命長達30至40年。這樣的壽命就它們這樣的大小體積簡直就是妖精了，實驗室小鼠的壽命也就是1至3年。不過，蝙蝠一生大部分時間都在睡覺。據不完全統計，棲息在列寧格勒附近的大耳蝠和北棕蝠在一生中活動的時間隻占1/15-1/20，其餘的時間都在睡眠。當環境溫度達到16-28℃時，蝙蝠即處於深睡狀態，睡眠的蝙蝠生理機能減慢，新陳代謝降低。這樣的低水平的代謝有利於蝙蝠長壽。我們不知道蝙蝠睡眠時是否做夢。它們用聲波了解世界，在夢裏也應該是一個怪異的，我們無法想象的聲波的世界。蝙蝠也會交談。一些社交性的信號可以用來吸引配偶、保衛食物、召喚同類以及驅逐一些掠食蝙蝠的動物。這些信號通常采用很低的頻率發出，有的時候人也可以聽到，因此，這些聲音可以傳播很遠。不過，這些都是另一個話題了。總之，蝙蝠陰錯陽差成為連接鳥類和人的病毒的中間宿主，一個人類病毒的孵化器。
然而，人類的進化還采取這主動進化。（關於人類的自主進化可參閱我的《狗時代：工作的秘密》）我們不是單純等待自然選擇，我們還通過科學與病毒作戰。如果艾滋病不是依靠科學發現了病毒，同樣研究了解到了它的傳播方式，然後研製出有效的藥物，並找到有效的治療方法，那麽，它很可能給我們帶來幾乎滅頂之災。不過，到目前為止我們對病毒仍然隻能勉強打個平手。更重要的是我們隻能等待著病毒的變化。想到這些，那些每天夜晚城市中飛行的蝙蝠看見讓人心中毛骨悚然。
未來總是關於毀滅。
等待下一場相逢
是的，病毒遍布這個世界，從非洲的熱帶雨林到西伯利亞的凍土層，大海中有著難以計數的病毒，有估計每升海水中有1000億顆病毒顆粒。大海是生命的搖籃，也是病毒的溫床。隻要有生命的地方就會有病毒。病毒和它們的宿主生活在它們自己的世界裏，那些世界或許距離我們非常遙遠。病毒在那裏不息的無聲的繁衍複製著，這種極其簡單的神奇的小裝置，它們有著幾乎無窮的變形的能力，那些病毒產生的變化沒有任何目的，但它們或許正在演繹著一個關於我們的故事，在那些黑暗的世界的黑暗世代中。直到有一天我們會以一種最不可思議的方式與它們相遇。
某一年非洲的一隻蝙蝠體內的一種冠狀病毒發生了突變，然後這些新的病毒開始在蝙蝠中間流行，這時它們已經具有了感染駱駝的能力，然後，終於有一隻單峰駱駝被感染了。駱駝最早出現於新世紀的晚期，在1000萬年前演化出單峰和雙峰兩種駱駝。單峰駱駝在公元前4000年的阿拉伯中部南部就已經被馴化，在公元前2000年傳入了埃及和北非。這種駱駝隻有一個很扁平的駝峰，它們的腿細長，極耐旱耐高溫，是北非最重要的牲畜。每年由單峰駱駝組成的商隊來往於北非和中東。在這個過程中感染的駱駝鼻腔分泌物中的病毒又感染了更多的駱駝。最後，越來越多的單峰駱駝都攜帶了這種病毒。到了2012年9月24日終於有第一個人感染上了這種對於人類全新的病毒，中東呼吸綜合征冠狀病毒，MERS-CoV。MERS-CoV是一種烈性的冠狀病毒，感染後臨床表現為急性呼吸道感染，腎功能衰竭，致死率極高。現在已經從中東擴散到去世界許多國家。
我們不知道下一次與一個全新的屬於我們的病毒相遇是在什麽時候在哪裏，但當我們知道時，那一定是又一場災難。它或者迅猛，或者緩慢，或者輕微，或者致命。一切我們都無法把握。我們和病毒一樣都在等待著。在此期間我們各自漫遊在自己的世界裏，尋找著生殖的機會，然後把各自的基因繁衍傳播下去。
直到有一天，我們和我們的病毒相遇。
然而，人類一直是在快速的自主進化著。我們是這顆藍色星球上最不同尋常的生命。我們不是一隻隻小型的恐龍。我們心中攜帶著智慧，愛和同情。人類終究有一天會製造出戰勝病毒的藥物和療法。那時，我們仍然不能擺脫病毒，但是它們將不再成為災難。然而，即便如此，未來仍然將是一個永恒的關於毀滅的故事。
關於無知無覺的想象
如果，我們是一隻380萬年前的南方古猿，或者一個10萬年前非洲的智人，或者，是生活在中國唐朝長安城中的一戶尋常人家裏，那麽，今天我講的這些我們就都一點也不會知道了。我們也不會知道2020年的這場驚天動地的新冠疫情。那些都是不存在的事情。
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2020/03/02 寫於2019新冠疫情風暴中。人類曆史從來沒有一場疫情對整個世界產生如此深刻、廣泛和複雜的影響。我認為這場疫情是不可避免的。它源於疾病本身的性質，源於我們人類的無知和人性的缺陷，它包括人的自私、貪婪和冷漠。然而，戰勝這場疫情將依靠我們生命的韌性，人類的科學和人性中的勇氣與愛心。有太多的內容值得討論，在趕寫這篇文章時我精疲力盡，昨夜在滿天星光的閃爍中，我最後一遍修改過文章時，已經累得渾身癱軟無力，不停的搖頭太歎氣。親愛的朋友們，我要告訴你們，你們十分幸運，在別人麵對病毒的威脅時，你們讀到了這樣的文字，這樣的文字是在任何其他的地方都不會有的。是心血之作也。所以，我親愛的朋友們，讀完這樣的一篇文章後，你們一定要愛立！請記住。愛將拯救世界，拯救立，也拯救你們自己。
這個有一些研究，是有這樣的情況，就是epigenetic傳下一代。有一些是DNA的甲基化，但好像也有組蛋白的修飾可以傳。當然，這不是很普遍的。
對了，絕對“不是一般性的科普之作”。趣談而已。趣談而已。
謝謝丹兒。但要記住：“讀完這樣的一篇文章後，你們一定要愛立！請記住。”
要記住啊！
嗯，還有，文字很有魅力，讀著令人享受。
上中下通讀了，精品。
不是一般性的科普之作，高含金量。:）
豐富知識外，還有獨到的哲學思辯及感人的人文情懷。