太浮閑話
湘西山民的博客
圖１：青蒿，青蒿素化學結構與模型
瘧疾是不發達國家的傳染病，每次瘧疾流行都死人無數。直到1950年，全中國還有瘧疾病人數千萬。從金雞納樹提取的西藥奎寧進入中國後，成了最受熱捧的、最著名的藥物之一。在京劇《沙家浜》裏，新四軍賴以治療瘧疾的藥物就是奎寧。
（一）早期研究
中國尋找抗瘧疾藥的努力開始於1967年5月23日的523項目。其中的原因之一是當時的越南政府向中國尋求支持。523項目動用了數十個單位的500多名
科研人員，用5年的時間篩選了4萬多種化合物和草藥，開始的時候沒有實質性的進展。屠呦呦課題組搜集了808個可能抗瘧的中藥，而同時的雲南小組搜集的中草藥方竟多達4300餘個。這一步，大致相當於現代藥物研發過程中的化合物製備（Library synthesis)。
屠呦呦的貢獻在於在閱讀古籍時意識到很可能是傳統中藥的高溫煎煮破壞了有效成分，因而改用常溫萃取/浸取，最後才發現了青蒿素（她是在東晉葛洪《肘後備急方》一書中看到“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的說法，才恍然大悟不能加熱青蒿（青蒿素化學性質高溫不穩定））。可以看到，青蒿素的發現，是源於民間草藥， 而不是傳統意義上的複方湯藥。
屠呦呦小組的其他貢獻在於後來發現是青蒿葉（而不是其他部分）含青蒿素最多，同時還找到了收獲青蒿的最佳季節。
當然，得到提取物後還不知道行不行。在1971年，她的小組已經從收集的2000多個中藥藥方中找到了200多種植物，從中提取了380多種提取物。所以這個青蒿提取物還要與其他一係列的提取物一起篩選，測試，製劑, 動物實驗，臨床試驗等後續環節，才能成為藥品。
上麵的幾句話， 實際上包含了現代藥物研發長達十多年的幾個階段：Discovery (lead identification/optimization and preclinical/animal testing) and Development (chemical and pharmaceutical development, animal testing, and human testing).
1972年3月，屠的小組已經取得了突破性進展。白鼠和猴子的動物實驗結果說明191號提取物（來自青蒿），對瘧原蟲有很強的活性。同年的後期，在21個病人中進行的臨床試驗表明， 病人很快退燒，血液中瘧原蟲消失。
與此同時，他們用色譜分離除掉了酸性的無效有害成分，分離出了有效成分。更重要的是， 他們還得到了青蒿素的晶體（大家知道結晶是最好的提純手段）。這樣一來，如果有活性，活性的來源就很清楚了。 1972年11月8日， 他們得到了純淨的提取物， 命名為“青蒿素（artemisinin）”。
（二） 國際交流與合作
1979年，第一篇英文論文以研究小組名義發表。 這時候已經有2000多病人接受臨床實驗。
1981年，屠呦呦在參加國際會議的時候，報告他們還進行了青蒿素化學衍生物的研究。其中的一種，二氫化青蒿素，活性是青蒿素的十倍。這一步， 對應於現代藥物研發的 lead optimization.
70 年代開始，廣州中醫學院的李國橋(音）用青蒿素做臨床試驗，療效比標準療法奎寧和氯奎寧要好。1980年， 羅氏製藥廠（Roche)在香港的羅氏遠東基金會參與李國橋的臨床實驗，設計了嚴格的對照雙盲臨床試驗，結果表明青蒿素與其他標準治療藥物相比，療效高而毒副作用相似。 實驗結果用英文發表後，青蒿素從此聞名世界。
（三） 抗藥性與雞尾酒療法
青蒿素與任何抗瘧疾藥一樣，用一段時間後，瘧原蟲就產生了抗藥性。解決的辦法是由此法成名的何大一的“雞尾酒療法”： 幾種藥同時上。而青蒿素或其化學衍生物是其中成分之一。
In 2001, the WHO signed an agreement with Novartis（諾華）,
the manufacturer of one of these drug combinations, Coartem®; it
consists of artemether and lumefantrine, another antimalarial agent,
which was originally synthesized by the Academy of Military Medical
Sciences in Beijing. The company is supplying the drug at no profit
to public health systems of countries where the disease is endemic.
To date, Novartis has provided more than 400 million Coartem®
treatments.
（四） 結語
LASKER 基金會如是描述屠呦呦的貢獻。這個評價對現代方法的貢獻和傳統中草藥的作用，還是比較公平的。
Tu pioneered a new approach to malaria treatment that has benefited hundreds of millions of people and promises to benefit many times more. By applying modern techniques and rigor to a heritage provided by 5000 years of Chinese traditional practitioners, she has delivered its riches into the 21st century.
(1) 大家看青蒿素的結構， 是不是相對簡單？ 這樣一來後來的大規模化學合成在中國就成為可能。如果青蒿素象同樣是天然產物的施貴寶（Bristol-Myers Squibb)抗癌藥紫杉醇（TAXOL）一樣複雜，事情就麻煩了。
圖２：紫杉醇（TAXOL）化學結構
(2) 假如要治療的病是內源性疾病（糖尿病，高血壓啥的），而不是由寄生蟲／細菌／病毒引起的外源性疾病，那末，要找藥還要有一個生物模型。要知道是哪一個酶 （催化生物化學 反應的蛋白質）或細胞信息傳導因子，找藥才有可能。60年代末，中國用發現青蒿素同樣的方法，尋找抗生素。最後找到一個慶大黴素，用以給九大獻禮。可是慶大黴素的毒副作用實在太大（腎衰竭），因此今天隻用於牲畜。從這個事例看，青蒿素的成功沒有能夠被複製。
(六）曆史上相似的例子
(1) 抗瘧疾藥奎寧（Quinine），發現過程與青蒿素大致相似：源於民間天然產物，而躋身於化學藥。
(2) 抗癌藥紫杉醇（TAXOL），也是源於天然產物，後成為化學抗癌藥。
奎寧（Quinine），俗稱金雞納霜，茜草科植物金雞納樹及其同屬植物的樹皮中的主要生物堿。又稱為金雞納堿，分子式C20H24N2O2。1820年P.-J.佩爾蒂埃和J.-B.卡芳杜首先製得純品。
用途
醫療上應用它的幾種鹽類，作為解熱與及防治各種瘧疾，但愈後容易複發。副作用不少，主要為耳鳴、重聽、頭昏、惡心、嘔吐等，統稱金雞納反應。
硫酸奎寧和鹽酸奎寧均是味道極苦的白色結晶，前者微溶於水，供口服，後者易溶於水，供注射用。優奎寧（Euquininum）是奎寧的乙基碳酸酯，幾乎無味的白色晶體，可供兒童口服用。奎寧也是湯力水的原料。
關於奎寧有一則流傳很廣的故事說，1638年當時秘魯總督的夫人金瓊 （Condessa de Chinchon）染上“間日瘧”，由統治安地斯地區的西班牙省長帶來了一些金雞納樹樹皮磨成的粉。據當地的原住民告訴省長，這種樹皮可以退燒，結果真的 有效。後來女伯爵把這帖藥帶回故鄉西班牙，當時瘧疾在歐洲大陸肆虐，這種樹皮粉就成為歐洲人首次能有效治療瘧疾的藥品[1]。 但經曆史研究發現，可能根本無此事，總督夫人沒得過瘧疾。1820年二位法國化學家白裏悌（Pelletier）與卡芬土（Caventou），從規那 (quia)的樹皮中單離出來，將之稱為奎寧或金雞納霜(quinine)，名稱來自印加土語的樹名quina-quina。
1693年，法國傳教士洪若翰曾用金雞納霜治愈康熙帝的瘧疾。後來，曹雪芹的祖父曹寅因患瘧，曾向康熙帝索要金雞納霜。蘇州織造李煦上奏雲:“寅向臣言，醫生用藥，不能見效，必得主子聖藥救我。”康熙知道後特地“賜驛馬星夜趕去”，還一再吩咐“若不是瘧疾，此藥用不得，須要認真，萬囑萬囑。”在藥物趕到之前，曹寅去世。
二戰期間美國的Sterling Winthrop公司以此為引導，合成了氯奎寧（chloroquine），藥效良好。氯奎寧在戰後成為抗瘧最重要的藥物。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）於1963年發現自太平洋紫杉（學名：Taxus brevifolia）的樹皮，主治卵巢癌及乳癌。其前驅物主要存在紅豆杉屬植物的木材、枝葉、種子中，是一種次生代謝產物。
沙家浜裏找奎寧的話有趣。
有一次人們找蘆葦蕩裏新四軍唱的“要學那泰山頂上一青鬆”的唱詞，俺給默寫到黑板上，受到嘲笑般的讚揚，那是俺“記性好”最自豪的一次。
感謝閱讀。一般消費者不知新藥研發的艱辛，要求藥物既要高效，又要無毒副作用，就像既要馬兒跑得好又要馬兒不吃草一樣，是不可能的。
創新藥的研發（耗時長（１０－１５年），費用高（８－１０億美元），成功率低（十個藥進臨床實驗，一兩個藥批準上市），風險大（上市後如有臨床試驗未能檢測的嚴重毒副作用則要巨額賠付）），是衡量一個國家科技水平的重要指標。目前隻有歐美日本等少數國家成規模開發新藥。以中國目前的數據出官的風氣，民間想賺快錢的心態，中國的新藥研發還有很長的路要走。
希望有朝一日，也會這樣點評一番。