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ZT,中藥馬兜鈴讓台灣成“腎病之鄉”

(2012-05-07 14:03:18) 下一個

4月初《國際腎病期刊》、權威刊物《美國科學院院刊》相繼報道馬兜鈴酸可能引起腎功能衰竭以及尿道癌症雙重風險。在中國台灣,素來有服用含馬兜鈴酸中草藥的傳統,因此尿道癌的發病率全球最高,是西方國家的4倍。這些癌症病例中,有六成和服用馬兜鈴酸重要有關。


十年來,每逢星期一,王春華都要去北京大學第一醫院腎內科門診報到。


老病友越來越少,他們多數已經開始透析或換腎。隻有王春華―十年前就被診斷出腎衰竭,被醫生斷言不出半年就要開始透析----還在靠大把藥物勉力維持。


王春華篤定,自己的腎衰竭是吃龍膽瀉肝丸所致。自1999年開始,到2002年止,她陸陸續續服用了約180包龍膽瀉肝丸。它富含的馬兜鈴酸,已經被醫學界證明有腎毒性,正是引發腎衰竭的罪魁禍首。


2012 年4月初《今日美國》引用《國際腎病期刊》(KI)再談馬兜鈴酸與腎病關係。緊接著,權威刊物《美國科學院院刊》(PNAS)報道了馬兜鈴酸可能引起腎功 能衰竭以及尿道癌症雙重風險。論文的作者之一紐約州立大學石溪分校的藥物學家亞瑟・格羅爾曼提示,馬兜鈴酸可能是部分地區腎病高發的主要因素。比如中國台 灣,素來有服用含馬兜鈴酸中草藥的傳統,腎病和尿道癌的發病率極高。


馬兜鈴腎病


馬兜鈴酸廣泛存在於馬兜鈴屬植物中,分布在熱帶及亞熱帶, 全世界約有超過200 種馬兜鈴屬植物, 中國就有40餘種。


中醫理論認為,馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌等功效,因而被廣泛地用於各種中藥材中。


但這種被認為可以治療腎病的中草藥卻導致了王春華等人腎衰竭的悲劇。


1999年,王春華在母親去世後,開始長“針眼”(麥粒腫)。離家最近的一家中醫院,給她開了龍膽瀉肝丸下火,王春華覺得效果不錯,此後的3年間,陸陸續續服用了約180袋。


2002年,她患上了間質性腎炎,發展至慢性腎衰竭。王春華的主治醫生,北京大學第一醫院的李曉玫告訴她,極有可能是龍膽瀉肝丸導致的。龍膽瀉肝丸裏的一味中藥關木通,含有大量的馬兜鈴酸。


早在1964年,中國學者吳寒鬆就報告到了兩例因為服用關木通煎劑引起的急性腎衰竭,但在醫學界並沒有引起太多重視。


直 到1993年,比利時學者發現,一群年輕女性服用一種減肥中藥“苗條丸”後,出現腎髒的損傷。奇怪的是,這種減肥藥15年都沒有毒副作用報告,直至 1990年加入廣防己―廣防己中也含有大量的馬兜鈴酸。到1999年,服用含有廣防己的中草藥導致腎損傷的病例達105 例,其中超過三分之一的患者進入晚期腎衰竭階段,不得不接受腎移植或透析治療。


隨後,英國和日本也陸續出現含有馬兜鈴酸的中草藥導致的腎損傷案例,自此掀起了世界範圍的反馬兜鈴酸藥物的高潮,英國藥物安全委員1999年宣布對含馬兜酸鈴的中草藥實行無限期禁用。


雖然美國本土沒有發現馬兜鈴酸致腎病的案例,仍然在2000年停止進口、製造和銷售含有馬兜鈴酸的草藥。


考慮到這類中草藥都含有馬兜鈴酸,國外甚至稱之為“中草藥腎病”。而中國學者也建議將這一類的腎損傷稱之為“馬兜鈴酸腎病”。


中國腎髒學專家黎磊石院士差不多也在同一時間,注意到馬兜鈴酸的腎毒性。他所在的南京軍區總醫院在1999年報道了3例服用含有馬兜鈴酸的關木通導致腎髒損害的病例。他本人曾通過媒體呼籲,濫服中藥導致腎炎和急性腎功能衰竭的人日趨增多。


中藥文化


遺憾的是,無論是國家藥監部門,基層醫生還是公眾,都沒有意識到馬兜鈴酸的巨大危害。


在中醫文化興盛的中國,含有馬兜鈴酸的藥物可不少。2000年版藥典和國家藥品標準記載的明確含馬兜鈴酸的藥材就有7 種,分別為關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風、朱砂蓮。


被批準上市的含馬兜鈴酸的中成藥更多。最多的時候,有超過100種含有馬兜鈴酸的中成藥在市麵上流通,單是含有關木通的中成藥就有41種之多。


更 糟糕的是,不少含有馬兜鈴酸的中成藥,例如龍膽瀉肝丸、青果止嗽丸、排石顆粒、喘息靈膠囊都是非處方藥,價格不貴,用途又廣,用於清熱、止咳、消炎等常見 病,是藥店裏的常用藥,公眾非常容易地就能從各大藥店買到。業內人士認為,曾經用過含有馬兜鈴酸的藥物,而自己並不知情的消費者並不在少數。


龍膽瀉肝丸更是因為其價格便宜,又是“清火”良藥,成為暢銷藥,無論是醫生還是消費者,都願意用它。


北京市民李玲,因為經常“上火”到朝陽門醫院求診。醫生也給她開了龍膽瀉肝丸。她服用了半年左右。此後,李玲出現惡心、嘔吐、後背疼痛等症狀,被北京醫院診斷為尿毒症,李玲的病曆記載的病因是“馬兜鈴酸中毒致腎病”。


王 春華和李玲不是個例,新華社記者朱玉的報道《龍膽瀉肝丸―清火良藥還是“致病”根源?》中提到,北京中日友好醫院腎內科曾收治過100多位類似的患者入 住,其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導致的腎損害病人。北京朝陽醫院腎內科主任彭立人經手的20多名尿毒症患者中,已有十幾人經腎穿剌,被確診為馬兜鈴酸腎 症,其中的大部分人服用過龍膽瀉肝丸。


直到媒體關於馬兜鈴可致腎病的報道引起軒然大波,國家藥監局才開始限製、禁止含有馬兜鈴酸的中藥,比西方國家晚了4年。在此之前,英國、美國、比利時、馬來西亞等國都明令禁止了所有含有馬兜鈴酸的中藥的使用。


2003年,國家藥監局要求所有中成藥中的關木通替換成木通,同時取消關木通的藥用標準。雖然隻有一字之差,但關木通含有馬兜鈴酸,木通不含。馬兜鈴酸含量較高的廣防己和青木香也在次年被逐出藥典,凡是需要用到廣防己和青木香的中成藥都用不含馬兜鈴酸的防己和土木香代替。


不過,藥監局並沒有徹底對馬兜鈴酸關上大門,另外四種含有馬兜鈴酸的馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮隻是被限製使用―含有這四種中藥的中藥製劑按照處方藥管理。這也意味著,仍然有36種含有馬兜鈴酸的中成藥在售。


不可逆的傷害


被確診為慢性間質性腎炎那天,王春華一家人的世界開始坍塌。所謂間質性腎炎,表現為腎髒間質細胞的纖維化或腎小管的萎縮壞死,這種損害幾乎無法逆轉。


身體健壯連感冒都難得的王春華,開始纏綿病榻。這位昔日的北京市中學生長跑第三名,拖著日漸萎縮的雙腎,被各種並發症困擾―高血壓、貧血、腦梗。最終她“喪失了勞動能力”,不得不放棄了自己的工作,44歲就提前退休。


在生病的第一年,王春華多次昏迷,被急救車送入醫院,十年來每天雷打不動吃一大把藥,夜夜失眠,隻有借助安眠藥才能睡得安穩一些。


“每天不是這兒疼,就是那兒疼,”王春華說,“活得一點質量都沒有,一點尊嚴都沒有。”


與王春華同期的多數病友,已經開始透析或換腎。北京患者尹同福服用龍膽瀉肝丸後,被診斷出患有尿毒症,不得不透析;吳淑敏也是龍膽瀉肝丸的長期服用者,末期腎衰竭,已經進行了換腎手術,還要終身服用藥物。


無論是臨床不良反應,還是動物實驗,都提示了馬兜鈴酸的腎毒性。


馬兜鈴酸隨血液流經腎髒代謝,而腎髒的組織結構特殊,血流量大,毛細血管表麵積大,能直接接觸血液中的藥物成分;加上腎髒本身具有濃縮作用,因而腎髒內的藥物濃度較高,容易產生毒性作用。因此,腎髒是人體對藥物最敏感的器官之一。


國家食品藥品監督管理局藥品評價中心的郭曉昕搜集了曆年來各國所報道的與馬兜鈴酸有關的不良反應361 例,中國有197 例。國內外報道馬兜鈴酸的不良反應絕大多數為腎損害、腎衰竭、腎炎等,中國還有5例死亡病例。


學 界很快建立了馬兜鈴酸腎病的動物模型。北京協和醫院腎內科主任鄭法雷和他的同事,給小鼠的腹腔內注射馬兜鈴酸,16 周後小鼠出現腎髒間質纖維化和慢性腎功能衰竭, 與臨床所觀察的馬兜鈴腎病類似;解放軍腎髒病研究所采用大劑量的馬兜鈴酸給小鼠灌胃, 8 天後小鼠就出現了急性腎損傷;國外有研究給白兔腹腔注射,每周5 次,連續17個月後,白兔出現腎間質纖維化、近端腎小管上皮扁平等表現,非常接近於臨床所見的慢性腎功能衰竭。


按照軍事醫學科學院藥物毒物研究所研究員、國家(北京)新藥安全評價研究中心首席專家廖明陽的解釋,馬兜鈴酸的靶器官是腎髒,它會誘發腎髒間質細胞的纖維化,細胞纖維化後,腎髒的過濾功能就喪失了;它還會導致腎小管上皮細胞的凋亡,導致腎小管的壞死。


馬兜鈴酸的威力還表現在“胞漿毒”的特性,黎磊石認為,它會長期滯留在細胞內,引起細胞的慢性損害。即使停藥後很長一段時間也可引起腎損害, 且無法治愈,最後導致腎間質纖維化和腎功能衰竭。


這意味著,隻要你在曾經服用過含有馬兜鈴酸的藥物,哪怕你早已停藥,身體安然無恙,也仍然存在著馬兜鈴酸腎病的風險。


癌變陰影


除了腎衰竭,王春華還要麵對癌症的威脅,她已經有好幾個病友被診斷出尿道癌。在比利時、台灣和英國的馬兜鈴酸腎病的案例中,有不少伴隨出現了尿道癌。


毒理學認為,長期小劑量的馬兜鈴酸在體內蓄積會導致腫瘤的發生。比利時自由大學附屬Erasme醫院的Nortier博士曆時9年,發現因服用含有馬兜鈴酸的減肥丸而導致晚期腎衰竭的39名患者中,有18人發生了癌變。


北京大學第一醫院的李衛華對283例透析患者進行篩查發現,服用過含馬兜鈴酸藥物的尿毒症透析患者,尿路移行細胞癌的風險比未服藥者高30 倍,比普通人群高數百倍。


“馬兜鈴酸還能促進細胞周期加快,導致泌尿道上皮細胞的異常增生,有致癌作用。還會引起基因突變,誘發癌變。”廖明陽解釋道。


在今年4月出版 的《美國科學院院刊》中,紐約大學格羅爾曼和台灣大學醫院泌尿科的陳忠信醫生提到,台灣的尿道癌的發病率全球最高,尿道癌的病例,是西方國家的4倍。這些 癌症病例中,大約六成和服用含有馬兜鈴酸的中草藥有關。長期使用含有馬兜鈴酸的中草藥,必然會對患者的健康帶來嚴重的威脅。


雖然台灣已經禁止含有馬兜鈴酸藥物的使用,但台灣的一項調查顯示,在20萬接受調查的台灣人中,有三分之一的人曾經服用含馬兜鈴酸的中草藥。


格羅爾曼跟蹤了台灣地區151名尿道癌患者,有60%的患者TP53癌症抑製基因出現了突變標記,而這種突變標記正好是馬兜鈴酸代謝後和DNA混合產生的。


馬兜鈴酸代謝後的產物,與DNA混合形成加合物,留在泌尿上皮細胞上,誘發癌症抑製基因TP53的變異。TP53的基因突變會使細胞增殖失去控製,從而造成細胞分化異常,進而導致腫瘤發生。


1920


在多瑙河及其支流地區出現一種奇怪的間質性腎病,克羅地亞、保加利亞、羅馬尼亞等地共有700個村莊深受其害。人們開始懷疑是環境問題,比如重金屬或細菌。


1957


巴爾幹地區的獸醫首次將動物慢性腎衰竭與馬兜鈴聯係起來,發現吃了混雜馬兜鈴草料的馬,出現了與人類相似的腎衰竭症狀。


1964


中國學者吳鬆寒首次報道了2例因大劑量服用關木通導致急性腎功能衰竭的病例,但在醫學界未能引起足夠的重視。


1969


克羅地亞微生物學家Lijec Vjesn推斷,馬兜鈴酸中毒可能是巴爾幹地區這種不同尋常的腎衰竭和尿道癌的一種解釋。


1991


比利時學者Vanherweghem發現兩個女病人在服用含有廣防己的中草藥減肥時出現進行性腎損害,表現為腎間質纖維化,次年又發現7例類似病例。


1993年2月13日


Vanherweghem等將這一結果發表在著名醫學雜誌《柳葉刀》(Lancet)上,迅速引起了世界範圍內的關注。


1999年


英國藥物安全委員宣布對含馬兜酸鈴的中草藥實行無限期禁用。


2000年


雖然美國本土沒有發現馬兜鈴酸致腎病的案例,仍然在這一年停止進口、製造和銷售含有馬兜鈴酸的草藥。


2003年


台灣“衛生署”禁用含馬兜鈴酸中藥材,包括廣防己、關木通、青木香、天仙藤及馬兜鈴等。


2004年


中國國家食品藥品監督管理局發布關於加強廣防己等6種藥材及其製劑監督管理的通知,並將含有馬兜鈴酸的藥物列為處方藥。


2006年


《柳葉刀》雜誌的調查顯示,約有12%的台灣人受到慢性腎炎困擾。醫療數據還顯示,每3個台灣人裏,就有1個曾吃過含馬兜鈴酸的中藥。


2007年


美國藥物學家亞瑟・格羅爾曼確認,巴爾幹半島麥田旁生長的不少馬兜鈴科植物,混入成熟麥子內,導致當地人長期少量攝入馬兜鈴酸。同時他也指出,正是馬兜鈴酸讓台灣變成“透析之鄉”。


2012年


台灣台大醫院舉辦“馬兜鈴酸腎病變與泌尿道上皮癌國際研討會”。與會學者稱,十年內搜集到台灣46個病例,發現其中六成患者的腎髒有馬兜鈴酸的痕跡,1/3患者的腫瘤細胞找到馬兜鈴酸導致的抑癌基因突變。


截至2012年


部分在售含有馬兜鈴酸的中成藥


喘 息靈膠囊(馬兜鈴)肺安片(馬兜鈴)複方蛇膽川貝散(馬兜鈴)雞鳴丸 (馬兜鈴)雞蘇丸(馬兜鈴)京製咳嗽痰喘丸(馬兜鈴)七十味鬆石丸(馬兜鈴)青果止嗽丸(馬兜鈴)潤肺化痰丸(馬兜鈴)十三味疏肝膠囊(馬兜鈴)胃福顆粒 (馬兜鈴)消咳平喘口服液(馬兜鈴)新碧桃仙片 (馬兜鈴)止嗽化痰膠囊(馬兜鈴)止嗽化痰顆粒 (馬兜鈴)止嗽化痰丸(馬兜鈴)和胃降逆膠囊(天仙藤)香藤膠囊(天仙藤)杜仲壯骨膠囊(尋骨風)杜仲壯骨丸(尋骨風)風濕寧藥酒(尋骨風)複方風濕藥酒 (尋骨風)複方拳參片(尋骨風)祛風除濕藥酒(尋骨風)三蛇藥酒(尋骨風)傷濕鎮痛膏(尋骨風)少林正骨精(酊劑) (尋骨風)神農藥酒(尋骨風)益腎蠲痹丸(尋骨風)金朱止瀉片(朱砂蓮)朱砂蓮膠囊(朱砂蓮 )保胃膠囊(朱砂蓮)複方胃痛膠囊(朱砂蓮)九龍解毒膠囊(朱砂蓮)(括號內為藥品所含成分)

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