三步兩橋走天下
真正的自由，不在能知，乃在能行
高血脂是大家談之色變的“富貴病”之一。圍繞著它的故事，串起了過去幾十年來人類了解自身奧秘、改善自身健康的英雄史詩。其中既有好奇心的驅使和頭腦裏的靈光一現，也有金錢的誘惑和市場力量的無堅不摧；它串起了醫生、科學家、商人、監管機構…代表著所有人的夢想、努力和光榮。
王立銘（浙江大學生命科學研究院教授、研究員，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）
“三高”富貴病
現代人對“三高”這個名詞大概都不陌生。以“高血壓”“高血脂”“高血糖”為代表的疾病伴隨著中國工業化的進程慢慢從王謝堂前走進尋常百姓家，從中心城市走向集鎮農村。使得許許多多與筆者父母同輩的中國人在終於慶幸自己可以不再挨餓、不再需要為一家老小明天的口糧擔憂之後沒多久，就不得不開始麵對一個嚴酷的現實：吃飽肚子，真的隻是走向健康生活的第一步。
很多人不得不開始艱難地學習這些可能聽起來很生澀的名詞：膽固醇、飽和脂肪酸、收縮壓舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、極低密度脂蛋白、血管緊張素轉化酶、二甲雙胍、阿托伐他汀……不得不開始艱難地改變自己形成於饑餓年代的頑固飲食習慣，開始少吃主食、少吃油膩、減少糖鹽攝入、控製飲食總量……而這樣的改變並不容易。
其實，這些年來在報紙上、網絡上、微信上流傳的各種各樣的降血壓、降血糖、降血脂的“偏方”“秘訣”“小竅門”，恰如其分地反映了中國人的集體焦慮：麵對上麵這些仿佛外星語言的生澀名詞，以及近乎顛覆價值觀的各種“健康”說法，我該相信什麽？我該怎麽辦？有沒有簡單的、能讓我聽得懂記得住的方法，一勞永逸地解決困擾我健康的問題？
遺憾的是，至少到今天為止，科學家們和醫生們對這些問題並沒有得到芝麻開門式的、通俗易記、一勞永逸、而且費用低廉的解決方案。從某種程度上，這也更進一步加重了我們對自身健康的集體焦慮，並助長了各種似是而非甚至是謀財害命的信息的擴散。
從曆史來看，“三高”及其可能導致的動脈硬化、心血管係統疾病、糖尿病、以及各種後續慢性疾病（也包括癌症），將幾乎是宿命般地會長期、深刻影響每個普通中國人的生活。這是基於如下的事實：如果比較美國1900年和2010年、跨越110年光陰的流行病學數據，我們可以發現，一個多世紀前人們談虎色變的許多致命疾病已經被成功地封印在實驗室或教科書裏：肺結核的每十萬人死亡率從194.4人降低到不到1人；消化道感染每十萬人的死亡率從142.7人降低到3.3人；總體而言，1910年時接近一半死者要歸咎於感染性疾病；而到今天，多謝抗生素、多謝各種疫苗的發明、多謝社會組織和動員力量的增強，僅有不到3%的死者是源於感染性疾病。而與之形成鮮明對比的，心血管疾病的死亡率始終在緩慢上升：從每十萬人不到150人上升至約200人！
當然，我們必須承認，心血管疾病的死亡率上升，很大程度上是源於人均壽命的延長；客觀地說，是科學、臨床醫學和社會組織力量的進化，使得許多可能在一百年前因為感染性疾病和意外事故早逝的人可以安全的活到罹患心血管疾病的年紀（類似的例子還有癌症）。但是這個事實本身就雄辯地說明，隨著社會發展程度的提高，未來的中國人也極有可能像今天的美國人一樣，麵臨著心血管疾病的長期挑戰和困擾。
事實上，中國衛生部的數據已經顯示，攜帶“三高”症狀的中國人可能已經超過3億人，而心血管疾病也已經成為威脅現代中國人健康和生命的頭號殺手。
因此，在接下來的係列裏，我們就一起聊聊和“吃”有密切聯係的“高血脂”。
“隱形殺手”高血脂
高血脂是一種名為高脂血症（hyperlipidemia）的疾病的通俗叫法（其他的類似叫法例如“血脂稠”、“血脂粘”等等）。簡單來說，高血脂就是血液中脂類物質含量過高而產生的疾病。除了極少數的遺傳性家族性高血脂患者外，絕大多數高血脂的發病與其後天生活環境有密切的關係。大量的流行病學分析還告訴我們，肥胖、酗酒、糖尿病是高血脂最重要的誘因。
高血脂患者的血液樣品。黃色的脂類物質漂浮在紅色的血漿上方。
應該說，公眾對高血脂危害的理解也基本到位。血液中流動的脂肪會減慢血液在狹窄血管內的流動速度，慢慢的，脂肪顆粒會在血管壁內側聚集和沉澱。感謝進化造就的完美身體，對於不那麽嚴重的脂肪沉澱，我們身體的免疫係統（特別是血液中的巨噬細胞）會發現並通過吞噬作用清理掉沉積的脂肪顆粒。然而，長期過量的脂肪沉積會減弱甚至破壞免疫係統的清理作用。簡單來說，當免疫細胞難以吞噬和處理過量的脂肪沉積時，會破裂、死亡、其自身殘存的某些細胞結構反而起到固定脂肪顆粒、甚至吸引更多的免疫細胞前來破裂、死亡、穩定脂肪顆粒的作用。如此滾雪球般的後果就是，在脂肪沉積顆粒周圍形成了柔軟而堅韌的組織結構，就像血管內生了老繭一樣將血管逐漸變得狹窄閉塞。與此同時，為了適應逐漸變得狹窄和擁擠的血管，血管壁的肌肉會擴張以方便血漿和各種血液細胞順利通過，而擴張的血管壁本身也會降低血管的彈性。至此，一種名為“動脈粥樣硬化”（atherosclerosis）的疾病產生了。
典型的發生粥樣硬化的血管，可以清晰看到右側血管內壁出現的白色斑塊。
動脈粥樣硬化會嚴重威脅人體的血液循環。較為穩定的血管斑塊會長期影響局部器官的血液循環，造成供血不足和相應組織缺血；而更嚴重的，如果血管斑塊本身結構較不穩定，就有可能局部破損並釋放炎症因子，引起血小板聚集從而形成血栓，嚴重阻塞血液流通。而血栓本身也有可能從血管壁上脫落，隨血液循環進入更狹窄纖細的血管，徹底阻斷血液的流動，在數分鍾內徹底殺死依靠血液輸送氧氣和營養的組織和細胞。著名的隱形殺手冠心病（coronary artery disease)的一大誘因，即是為心髒供血的冠狀動脈出現動脈粥樣硬化和血栓，嚴重影響了心髒本身獲得氧氣和營養的能力導致的。而每年在全世界帶走600萬生命的腦卒中（俗稱中風）也有相當大比例是為腦部供血的血管被阻塞所產生的。
更要命的是，從血脂升高，到動脈粥樣硬化，到真正出現血管阻塞導致各種心腦血管疾病，周期可能長達幾年甚至幾十年。而在冠心病或中風在某個看似平常的日子裏突然出現、甚至永久帶走我們的健康和生命之前的很多很多日子裏，我們可能完全沒有感覺到自己的身體裏隱藏著數不清的、肉眼難以察覺的隱形殺手。
不過，並無必要就此悲觀絕望，甚至或多或少產生反工業化、反科學的情緒。就像每個硬幣都有兩麵，仿佛在為人類過去幾個世紀的工業化成就高唱悲歌的高血脂疾病，其實從某種程度上也反映了整個生物醫學研究和製藥工業界的最高成就。在50年的不懈努力之後，我們對脂類分子在身體內的絕大多數代謝步驟了如指掌：包括脂肪是如何被消化係統分解吸收、如何被運輸到身體各個器官進行處理、如何被存儲和利用，如何被合成和降解。實驗室之外，大規模流行病學的研究也為我們清晰描繪出了高血脂病大大小小的從遺傳因素到生活方式的可能病因，以及會產生的各種後果。而與之相呼應的，以“他汀”（statin）類為代表的降血脂藥物在過去30年的臨床實踐中，在降低血脂、預防和治療各種心血管疾病方麵取得了令人驕傲的成就；大規模臨床數據證明，服用他汀類藥物可以將心髒病發病率降低接近三十個百分點。如今，僅在美國就有超過3000萬人常規服用他汀類藥物。而更新、更有效的治療高血脂疾病的藥物也已在藥物開發管道中呼之欲出。
所以過去的時光絕不僅僅是因果循環，原地繞圈。人類在改善自身生活條件和認識自身奧秘的道路上走出一條漂亮的螺旋上升曲線，而且我們有理由認為，未來的每一步都在指引我們走得更高、走的更漂亮。
筆者在此希望借這種大家耳熟能詳並且談虎色變的疾病做引子，串起過去幾十年來人類了解自身奧秘、改善自身健康的英雄史詩。這故事串起了醫生、科學家、商人、監管機構；這故事裏麵有好奇心的驅使和頭腦裏的靈光一現，也有金錢的誘惑和市場力量的無堅不摧，有鮮為人知的孤兒疾病也有上億人所擔憂的健康風險，有成功的榮耀也有失敗的悲傷；於是它自然而然的，也代表著我們所有人的夢想、努力和光榮。
“雙刃”膽固醇分子
關於高血脂的故事當真是千頭萬緒，從哪裏講起都可以牽出一段曆史、許多人物、數不清的激動人心的事件。讓我們從一個大家耳熟能詳的分子開始：膽固醇。
膽固醇這個名詞和它對健康的危害是如此的深入人心、婦孺皆知，以至於在現代漢語裏說某種食物“膽固醇含量高”幾乎已經先驗性的帶有某種恐懼和貶義色彩。人們普遍關心：我的膽固醇為什麽會高，膽固醇高了怎麽辦，吃什麽可以降低膽固醇。
膽固醇化學結構式：既是生命所必須，又是健康的殺手。
這樣的認知和擔心其實相當合理。我們現在已經知道，在血液中流動的脂類物質（也就是所謂“血脂”）主要可分為兩類：一類名為甘油三酯，也就是我們飲食中攝入的動物脂肪以及我們身體內存儲的脂肪組織的主要成分；另一類就是膽固醇。早在上個世紀第一個十年人們就已經發現，導致動脈粥樣硬化的血管斑塊中最重要的組成部分之一就是膽固醇。看起來，血液中的膽固醇確實不像是什麽好東西。事實上，目前主流的臨床指南建議健康人每日膽固醇的攝入量不要超過300毫克，而心腦血管疾病的高危人群還應該進一步控製膽固醇的攝入。
然而好玩的是，如果時光倒退六七十年，主流認知居然與此正好相反。那個時候，人們已經知道膽固醇是我們身體的重要組成部分，是機體維持良好機能的關鍵要素，而保持一定量的膽固醇攝取是非常重要的。以至於如果你是生活在二十世紀初歐洲的一個素食主義者（注意：植物中膽固醇含量很低），你的家庭醫生和親朋好友可能還會好心的建議你定期服用膽固醇藥丸以保證身體健康。事實上，“膽固醇”（chole-sterol）這個名字的來曆就從某種程度上反映了這種認知：十八世紀中葉，一名法國醫生從膽結石中提取和發現了膽固醇這種物質，很快人們意識到它是膽汁合成的重要原材料，換句話說，對消化係統的功能非常重要。而膽固醇這個名詞本身就意味著一種對於“膽”非常重要的“固醇”類化學物質。
而當生物學研究進入微觀時代之後，人們更是發現了膽固醇另一個更加重要的生理功能。十九世紀中葉之後，借助顯微鏡這一偉大發明，人們在微觀尺度逐漸開始了解生命的本質。德國植物學家施萊登和動物學家施旺先後提出不管是多麽複雜的、甚至看起來似乎從哲學上難以解釋的生物體，都是由無數個尺度在微米級別、微小卻具備獨立的生理功能的名為“細胞”的基本單元所構成的。
施萊登（Matthias Schleiden）和施旺(Theodor Schwann)，細胞學說的集大成者。也許可以真正稱為將神秘的生命還原到簡單的物理現象的人。
諸君對上麵兩位先生和他們的細胞學說應該並不陌生，因為哪怕是最厭惡理工科的人都應該在中學政治課本上看到過對細胞學說的詳細解釋。原因在於，“偉大的革命導師”恩格斯同誌用充滿熱情的語調高度評價了細胞學說的巨大哲學意義。這位革命導師將細胞學說看成是支持唯物主義論點、將神學和不可知論從有機生命這個“最後的避難所”趕出去的裏程碑式發現（一個與之相提並論的生物學研究是達爾文的進化論）。
紅細胞。這種長得像燒餅一樣的細胞是人類最早深入研究和理解的細胞種類之一。
而把一個個細胞分隔開來的物質結構，在動物體內被稱為“細胞膜”。說來也有趣，盡管科學界早在150多年前就接受了生物體由細胞組成的理論，而這個理論的一個顯然推理就是細胞之間一定存在某種結構，防止細胞間物質自由流動變成一鍋雜燴湯，但是這個結構要到近百年後的二十世紀中葉才在電子顯微鏡下第一次被清晰的看到。無他，細胞膜實在是太薄了——厚度不到10納米——還不到一根頭發絲直徑的萬分之一，不到一個細胞直徑的千分之一。
而要到1972年，第一個被廣泛接受的解釋細胞膜結構和功能的理論——由美國科學家Singer和Nicholsom提出的“流動鑲嵌模型”才呱呱墜地。在這個模型中，由兩層脂類分子致密排列構成的膜緊緊包圍每一個精巧卻脆弱的細胞，並通過在脂類膜上鑲嵌的各種蛋白質分子嚴密的控製著每一個微小細胞的大小、形狀、與外界的交流。
電子顯微鏡下的細胞膜，可以清晰的看到由脂類分子構成的雙層膜結構。
而膽固醇正是這層微小到必須動用人類最先進的照相手段才能看到的脂類薄膜的重要組成部分。換句話說，如果沒有膽固醇，我們身體裏生機勃勃的細胞將一個個凝固、解體、死亡。生命，不管它到底是上帝在創世紀中的隨性而為，還是亞裏士多德所說的“整體大於部分之和”的神秘現象，或是薛定諤眼中“靠負熵生存”的物理存在，都將在這一瞬間離我們而去。
因此看起來，和我們現在的主流認知相反，“膽固醇是好的”似乎才應該是先驗的、不需要質疑的說法，倒是如果有人想“危言聳聽”地告訴我們膽固醇太多是“壞”的，則必須要出示足夠的證據才行。而且基於“驚人論斷必需驚人證據”的道理，我們需要看到邏輯上完美無缺的證據鏈，才能相信高膽固醇的壞處，才能放心的服用醫生處方給我們的降低膽固醇藥物。否則，誰知道他們是不是在嘩眾取寵，甚至是在騙我們的血汗錢？
這裏就牽扯出一個更有普遍意義的問題，可能對於迷信微信朋友圈裏流轉的“某某食物千萬不能吃”的讀者們會很有意義：當我們聽到某某食物有害的言論時，該如何判斷這句話的正確性？
膽固醇恰好是一個幫我們做一次思維訓練的絕佳例子。因為它一方麵是維持生命機能的必需物質，而同時又確實被主流醫學界、科學界和政策製定者們共同認定是對人類健康存在巨大威脅。
筆者在這裏不揣冒昧地教給諸君一點小竅門：對於一種被聲稱是威脅健康的物質，讀者們應該積極確認它是否至少是部分滿足了如下三方麵的證據：流行病學的證據、科學研究的證據、以及臨床醫學的證據。至於類似“我家鄰居大媽的弟妹因為吃了XX英年早逝”，或者“80%的精英人士信賴並推薦YYY”的宣傳，諸君大可以一笑置之。
所謂流行病學證據，就是在成千上萬人規模的調查中，是否吃這種食品的人群裏確實健康出了問題，或者反過來，是不是健康出了問題的人群裏麵吃這種食物的人特別多。以膽固醇為例，在1960年代，美國明尼蘇達大學的生理學家Ancel Keys采集了1.5萬例中年人的血液樣本後發現，血液中膽固醇的含量與心髒病發病率呈現清晰的線性相關。日本小漁村裏以海鮮為蛋白質來源的漁夫的膽固醇水平，可以比主要靠動物油脂維持能量的芬蘭獵人低一倍，而心髒病發病率則相差有八倍之多！流行病學研究清晰地指向血液膽固醇水平是心髒病發作的罪魁禍首之一。
然而，流行病學研究的致命弱點是“相關性”不一定代表“因果性”。舉一個簡單的例子吧。如果我們在中國城鎮居民做個調查，幾乎肯定會發現，經常穿西裝和襯衫的男性比穿圓領衫上班的男性心腦血管疾病發病率高，但是我們顯然不能直截了當的得出“穿西裝會導致心腦血管疾病”的觀點，甚至開始著手提倡“簡約著裝、關愛健康”的腦殘口號。因為這一關聯背後更有可能的解釋是，並非穿西裝就會導致心血管疾病，而是在穿西裝上班的人群中，有很大比例從事的是高強度案頭工作，工作壓力、油膩飲食、缺乏睡眠和運動是他們的共同特征，而這些特征才是導致心腦血管疾病的禍首。
這個時候我們就需要來自第二方麵的證據：科學研究證據。也就是幫助我們看到在嚴格控製的實驗室條件下，這種食品/物質是不是能夠在實驗動物上誘導疾病。以膽固醇為例，早在1913年，俄羅斯科學家、後來的蘇聯醫學科學院院長尼古拉•安可切夫(Nikolay Anitschov)就通過實驗證明了膽固醇能夠導致動脈硬化：他持續喂食膽固醇給兔子，發現兔子很快就出現嚴重的動脈硬化症狀，而這種食草動物在正常情況下一生都不會發生動脈硬化。科學實驗證據真正將膽固醇和動脈硬化聯係在了一起。而在此後的數十年裏，科學實驗幾乎完美地揭示了膽固醇分子如何堆積在血管壁並導致動脈硬化，從而引發各種心腦血管疾病的過程。（不過筆者這裏要提醒各位注意的是，新的科學研究證據顯示我們血液中的膽固醇水平倒不見得直接和飲食中的膽固醇水平直接相關，我們後麵還會講到這是為什麽）
有了流行病學和科學實驗的證據，大多數情況下我們可以放心地說某種物質會或者不會對人類健康產生風險了。但是裏麵仍然有一個小小的邏輯漏洞：基於實驗動物的結論，也許不能隨便推廣到人類裏。比如就膽固醇而言，也許它能在兔子體內引發動脈硬化是因為兔子從不吃肉、對膽固醇分外敏感；而也許在百萬年前開了葷的人類對此有足夠的免疫力？
臨床醫學的證據能夠最終完美地回答讀者和食客們的困惑。還是以膽固醇為例，感謝我們將要在接下來的故事裏講述的幾位英雄人物，1987年默克公司的一種名叫美降脂（英文名Mevacor，通用名lovastatin/洛伐他汀）的藥物得到美國食品藥品監督局批準上市。而默克公司的研究者們和臨床醫生一道，在1994年結束的一項名為“4S”的臨床試驗中報告了血液中膽固醇水平下降確實會顯著降低心髒病發作的概率。在這項擁有4000多名受試者的試驗中，服用美降脂成功地將患者血液中的膽固醇水平降低了35%，而與之相伴的是，患者死於心髒病的風險降低了42%。而在此之後的20年裏，在全球範圍獨立進行的、覆蓋超過9萬名患者的14項臨床試驗中，美降脂及其類似藥物令人信服地一次又一次證明了降低膽固醇水平會大幅降低患者心髒病風險。
默克公司的美降脂。在上個世紀八九十年代，默克公司的產品在歐美公眾眼中幾乎是降血脂、遠離心血管疾病的代名詞。
至此讀者們可以看到一個簡單的聲明“血液中過量膽固醇威脅人類健康”背後需要怎樣嚴密的邏輯和事實支持。親愛的朋友們，以後當你們在報紙上、電視上、微信朋友圈裏看到諸如“吃XX會導致癌症”“以下幾種食物千萬別碰”的信息的時候，你可以問問自己，做出這樣論斷的人有沒有提供充分的信息支持自己的結論：是否有證據顯示食用這些食物的人群確實明顯發生疾病？是否有證據揭示這些食物究竟是如何影響健康？是否有數據表明如果確實不吃這些食物，人們罹患某種疾病的概率會下降？或者，這種看起來危言聳聽的言論隻不過是基於張家大媽、李家小兄弟的個人觀察和描述？
好了，希望上麵的文字能幫助讀者們更好的理解膽固醇。膽固醇是生命所必須的營養物質，而血液中過多的膽固醇會引發動脈硬化，從而引發包括冠心病和中風在內的許多心腦血管疾病。膽固醇確實是一個“有故事”的分子。令人好奇的是，這個“有故事”的分子後麵的故事到底是什麽？
1972年的美國牛仔城達拉斯，讓我們的科學故事，從這裏說起。
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