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介紹一道簡單的炒蔬菜，十分鍾搞掂
今晚領導改了以往的做法，發現味道不錯：brussell sprout， 水衝一下，再一切四開。用大笨鍋，放油蒜末，炸出香味，倒sprout進去，快炒，加鹽，加黑胡椒粉，炒勻，關火，蓋上悶兩分鍾，就好了。
平常我炒都是幹辣椒加蒜末，嘿嘿。。。
今兩老吃飯越來越簡單了。今天的晚飯就炒一個菜。當然還有smoked salmon，和昨天剩的酸豆角炒肉末。再煮一鍋小米稀飯。30分鍾就好了。我到家就吃飯。我表揚了領導：等我沒工作靠你養的時候，這就是標準晚飯，當然是我主勺啦。。。
（二0二0年一月二十七日）
我現在“危機四伏”
流感季節啦。試驗室上禮拜一個生病，禮拜四給我打了招呼，說不行了，才回去休息，到昨天來上班，說感覺好多了；昨天一個學生說頭疼得不行，中間回去休息了四小時，下午又來，還找我問問題；也是昨天老板通知我進公用廚房當心點，係主任自己說重感冒，自己關辦公室隔離，但偶爾會用廚房。。。
我自己上周禮拜三就有點嗓子不舒服，取消了家裏周末的聚會。。。昨晚問領導要不要隔離，分床睡。。。領導說：你睡地板吧，別把其它房間汙染了。。。
明天要去見動物房老鼠了，它們可是免疫係統不健康的老鼠，希望別傳給它們。。。那樣損失就太大了。。。
（二0二0年一月二十八日）
麻子兄在不在？
剛把今年夏天全家旅遊的旅館搞好，知道你去年夏天去過Finger Lakes，就問問可玩的地方。我目前有五天時間，計劃是Corning Glass Museum，Watkins Glen（state park），Ithaca（Cornell University)和 winery tour（可能順便看看一兩個Water Fall)，Corning那邊估計在從Buffalo去Finger Lakes的路上就玩掉了，這樣就還有兩天時間。周圍還有沒有值得去的地方？
現在這個我開車孩子們飛過去的度假模式他們還能接受。我這兩年錢太緊，就一年一次。和領導說好了，歐洲他們兩個都去過一次了（我和領導倒還每去過呢），再要去他們該自己處理了。還有兩個地方（加拿大的Banff和Utah的幾個國家公園）算我欠孩子們的，爭取兒子大學畢業前後安排，然後我就不管他們，自己和領導過鄉下人釣魚種菜的低碳農耕生活了。
每天早晨起床，領導都抱怨要早起上班。尤其碰到下雪天，就差說要不嫁博士後現在該。。。。一直給她打氣：快了快了，就三年她就完成任務了，還不到60呢。。。我麽，也許明年也許還玩幾年，不管主動被動，就定在58-62之間退休吧。
下個月有個單位組織的退休講座，還沒想好去不去呢。領導說：free的，又是禮拜六，你就去吧。。。這不是人多的地方不想去麽，再說明年不是萬不得已，還準備幹下去呢。。。。
（二0二0年一月二十九日）
今天把老婆罵個狗血淋頭，嘿嘿。。。
這家夥盡幹壞事。昨天嘴饞了，把我交代留種的紅薯全吃了，說是壞掉了。我說那你就不能打個電話先問我。。。她煮了一鍋，我拒絕吃。。。
昨晚睡醒了她給我說，看了人家怎麽修理桃樹的，讓我今天幫她。我火了：秋天我修剪的時候，你死活不肯，說是舍不得砍大樹枝。現在好，藥噴不到樹頂上了，又來找我，不幹！
她一氣，自己修，把下麵的小樹枝全剪了。等我加班回來，問她：你逼著樹往天上長？上麵你能爬上去噴啊？你現在就是賭徒輸了的心態--買錯了樹，不合適這裏栽種，你覺得70塊的桃樹太虧了，四年一個桃沒吃上，還要折騰下去。。。我今天從樹根的地方給你鋸了！
沒辦法，隻好找我酒友來勸我。。。最後同意我方案，所有大樹枝全砍了，下麵的小樹枝她修得沒幾根了，估計今年又沒桃吃了。。。打了一個小時的藥，防黴菌，盼明年。。。還指望她花了100塊的兩顆棗樹早點結果呢。我酒友說，這才一年，你還得等六年。。。
LOL，平常被欺負，這次終於報仇了。。。
（二0二0年二月二日）
忙了一天的老鼠，終於，卵巢癌動物模型露出了曙光
嗬嗬，今天是給老鼠喂我們篩選出來的compound的第三天。對照組不給藥，腫瘤還在長，三天平均長了一倍。口服藥的，兩個不同來源的卵巢癌細胞，一組基本不長，一組減少了大約30%。用注射的方法給藥，基本看不見癌細胞的信號了。。。
我們實驗藥物的測試（篩選出來的candidate），是先在細胞水平看：比較帶靶標分子的細胞（有沒有效）和沒有靶標分子的細胞（看毒性）；過了這關，就把帶靶標的細胞放到老鼠身上，長成腫瘤，再測藥物的有效性，同時看看對老鼠有沒有毒性。卵巢癌做完了，就該子宮癌了。細胞水平我都做好了，因為一個第六年的博士生論文不順利，我把子宮癌的老鼠模型讓出來，讓她能畢業。卵巢癌的老鼠模型我跟一個學生一起做，他會做動物實驗，我正好學學。。。
周五還跟老板吵了一架。做藥物研究，除了證明有效和沒有毒性，要讓醫藥公司有興趣，還有一個重要的指標，就是MOA，中文就是分子水平的作用原理。沒有這個，很難說服製藥公司掏錢做臨床實驗的。周五我在MOA這條線上做一個實驗，結果儀器壞了，我等了四個禮拜的結果不能數字化，隻能靠我肉眼顯微鏡毛估估。。。很氣憤，讓老板買我喜歡用的儀器。。。以前一台用了十年的，前年壞了，一台新的要兩萬，老板舍不得買。搞了個新的方法替代，儀器便宜多了。可一年壞一台，都換過一台了，這台又壞了。。。氣得給老板說：你就不能少招一個學生麽。。。
卵巢癌這塊一直拿不到經費。第一代篩選出來的compound，當時上老鼠模型，發現單獨用不能完全解決問題，隻能和普通化療的藥物一起使用才能殺死所有癌細胞。Grant送進去，人家找個理由--他們是做乳腺癌的，也做得不錯。。。意思是“咱不必給他們經費，他們該從乳腺癌那邊搞經費”；等數據多了，第二輪送進去，人家說“他們沒有和醫院合作，沒有病人的腫瘤樣品直接上老鼠模型”（我們現在這種用培養的癌細胞做）。。。玉米地沒有大醫院，要拿到病人切下來的腫瘤不容易啊。。。這次本地一家最大的醫院願意合作，看能不能拿到funding。。。
生物千老博士後因為窮老被人嘲笑，上次就取了個博士後網名，嘿嘿，笑我們窮沒關係，我們的研究還是值得女性同胞關注的。。。我們是針對雌激素受體的。許多女性生殖係統的腫瘤細胞都表達這個受體--乳腺癌大約是70%，子宮癌和卵巢癌臨床估計的數字是30-60%。乳腺癌上有雌激素受體的拮抗劑如tamoxifen和抑製雌激素合成的藥物，有效率不錯的，但幾年後約三分之一的病人會有抗藥性；卵巢癌和子宮癌用上麵兩種藥基本沒有效。。。目前我們篩選出來的compound，對付抗藥性的乳腺癌沒問題，卵巢癌現在看來效果不錯，下個月估計子宮癌動物模型再看看。。。
（二0二0年二月三日）
LOL, 終於壯起貓膽，抓住活老鼠，打了一針
看學生給老鼠喂藥一個禮拜了，一直practice怎麽抓住老鼠，不讓她動，就是不敢打針啊。。。看著針頭頭皮就發麻。
想當年，隔著水溝和隔壁生產隊的小孩扔土塊打仗，扔太久了，胸脯有點腫，被路過的赤腳熊醫生聽說了，要給我一針，被爹娘抓住手腳，還是把熊醫生手上的注射器踢掉了，摔彎了針頭。。。但還是沒逃過那一針。。。
好好好，等這關過了，下麵就是oral gavage--管子直接塞進老鼠的tummy喂藥。。。每次幹之前都要下決心：等勞資學會了，就找個company job,掙退休房的錢！到時候就不用看"黃臉婆"的臉色：還不是你博士後掙得少，我得出門掙錢。。。。
（二0二0年二月四日）
解讀石正麗2015年與美國同行合作，在構建recombinant virus文章裏的作用
（咖啡時間讀的。讀不是自己工作的領域的文章還是很費勁的。如果理解有誤，請同行指正。文章Title: A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence。
網址： https://www.nature.com/articles/nm.3985?fbclid=IwAR0iTTfDlT-uxNFPtvQH-xFrF6QaF1hKE1Ey2TPrEi17XfFUElbpUlAosDc）
個人認為確實“人造”了新病毒，進行了動物（老鼠）試驗。文章的宗旨毫無疑問是探索未來人類麵臨的新病毒威脅的可能性，簡單說，就是改變病毒上麵和宿主細胞結合的蛋白質，讓不能傳染人的病毒變成可以傳染人。這個過程自然界是一直發生的，但效率低下。實驗室自己操作，定點定向，是研究的需要。這種研究的意義，不同的人肯定會有不同的想法。
這個試驗是經過美國所有主管部門批準的，文章有專門章節講了，說明了研究的敏感性。從NIH到CDC，再到北卡州立大學的主管部門。我個人不反對這樣的研究，我是高生物的，理解針對可能疾病的研究的重要性。但感覺不舒服的是SARS級別的病毒在一個P3級實驗室了完成。北卡州大沒有P4級實驗室的。文章裏還講述了北卡州大P3實驗室的管理，包括電子卡進出，再次說明了該研究對普通人的敏感性。。。
對老中來講，最關心的是武漢病毒所在這個研究中的作用。從文章的contribution來看，石正麗的作用有限。病毒研究，尤其是這種高危險的病毒，都是能處理病毒的實驗室把病毒genome裏麵的所有基因分散克隆出來後，供沒有處理病毒顆粒能力的實驗室作研究用的，如疫苗抗體研究等等。石的實驗室研究SARS，又是P4級別的，也是把SARS病毒的基因克隆好後，供應給美國同行的。她的實驗室還在文章裏作了一個試驗，這個數據在Supplementary Figure 1裏麵，不是文章的重要數據。這個試驗也不是用人造的有傳染能力的病毒直接作試驗，而是用實驗室常規的Lentivirus（我現在也用）來模擬測試感染能力，叫pseudovirus...所以，整個這篇文章中構建recombinant virus的試驗和石正麗實驗室無關。提醒一句，很多好雜誌現在發文章，都要求寫明每個作者的貢獻，這個在主文後麵。
很有意思，學了不少新知識。。。。
從我們自己的專利申請過程談武漢病毒所的瑞得西韋新用途專利申請
（本人不是專利律師。如有理解錯誤，請指正）
我們當年作藥物篩選，買的compound library包含了大約25萬個化合物。這些化合物很多是從製藥公司收集來的，有些甚至是有專利保護的。我們拿來用，利用我們基礎研究的知識建立起來的對付某一型乳腺癌的藥物篩選係統，找到了針對某一型乳腺癌有用的化合物。我們剛開始的時候數據不多，但要申請funding, 很多數據會出現在我們的funding申請裏，萬一數據泄漏，別人搶先申請，我們就被動了。所以，在有一定數據的時候，馬上通過大學給美國專利局送了provisional申請。這個不是正式的申請，就是防止別人搶先，讓我們有一年時間來完善數據，同時發文章，申請必要的funding資助。
這一年時間裏，在我們補充數據的同時，學校的專利律師也很快就發現了這個化合物是有專利保護的。它被歐州一家公司申請了專利，並且是針對乳腺癌的。但歐洲這家公司沒有深入研究這個化合物的分子機製，不知道這個化合物能針對那個類型的乳腺癌，所以，他們沒有繼續下去，連後麵每年必須交給專利局的專利維護費用也沒有到位，就是放棄了。。。但作為專業人員，大學的律師認為即使我們找到的是全新的分子機製，我們不是申請化合物的專利（composition)，僅僅是這個化合物的新功能和我們找到的新治療途徑，但原專利明確說了包括乳腺癌，我們依然沒有可能拿到專利。學校決定退出，不接著花冤枉錢。
私下征求了專利律師的意見，總結下來就是說：我們拿到的機會不大，估計有20%左右的機會。既然學校放棄，我們可以私人自己搞專利，於是老板自己討腰包（大約4-5萬），找專利律師。到現在已經五年多了，還沒有最後結果。
小分子化合物能治病，其實就是它通過和大分子（主要是蛋白質分子）結合，起到調控大分子的功能的作用。小分子和大分子結合，你能想象的就是小分子是一把鑰匙，大分子是一幢房子。鑰匙必須和房子上的鑰匙孔配合才能把房門打開，行使調控的功能，才能治病。人類科學在分子原子水平上還沒有發展到找到一個鑰匙孔就能配一把鑰匙的地步。所以，是邊作邊試，不斷修改，直到找到合適的鑰匙。從這種意義上講，現有的藥物很可能不是完美的。也就是說，還有可能找到相似或更好的鑰匙/藥物。作為製藥公司，他們要作的就是：我再找一把鑰匙，隻要你的專利沒有包括我的鑰匙，我就能重新申請專利。。。在化學上，就是找化合物結構上的差別。每個專利都會提出一係列需要保護的化合物的化學結構，但專業人員找的就是漏洞，也就是原專利保護不到的化學結構。這些找出來的結構往往是和專利保護的結構相似的。
我們也走了同樣的路。當然是找有機化學係的人合作，我們生物人沒有本事合成新化合物。最後我們也找到了原專利保護不到的化合物。這就是我們現在忙著的東西。作為學術機構，我們沒有本事把我們的發現實行產業化。要產業化，必須有工業界的介入。而工業界的介入往往是利潤主導：多大的市場（能治療的癌症病人多不多）？有沒有專利保護？。。。
回頭看武漢病毒所的專利申請：化合物本身涉及的專利（composition)他們是沒份的；新的用途？可能。據說（我用這個詞說明我沒看吉利德的專利）吉利德在原專利裏提到了冠狀病毒，所以，隻能是可能；又是據說（又用這個詞說明我沒看武漢病毒所的專利申請）武漢病毒所的專利是兩藥合用的專利，不是單一的瑞得西韋，這樣可能性更大一些。。。。但不管最後拿不拿得到新用途專利，化合物的composition專利是吉利德的。懂行的人說，沒有吉利德的許可，中國沒法用。最後就得談判利潤分成了。。。
不過，要是疫苗或治療性抗體出來了，誰還需要這個呢？可能得等下一次新的冠狀病毒爆發才有機會使用。。。化合物專利保護期隻有20年。。。
（二0二0年二月五日）
這是國家的政策漏洞， 美國也有這種情況。
=== 正在想象當時的那個情景 ... ...