快速研發SARS-CoV-2疫苗
風城黑鷹編譯
冠狀病毒病-19（COVID-19）大流行讓醫療保健發生了重大變化，這些變化包括公共衛生政策和醫學臨床實踐以及大多數人的生活方式。就疫苗的開發來講，將通常需要的15至20年時間可能縮短至1至1.5年。COVID-19，這一由嚴重急性呼吸係統綜合症-冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）引起的急性疾病於2019年12月在中國湖北省武漢市首次報道，並迅速發展為全球大流行病。到2020年6月27日，共有976萬人感染了該病毒，死亡492 000人。盡管廣泛的檢疫，隔離和社交隔離措施在一定程度上阻止了SARS-CoV-2的蔓延並“緩和了曲線”，但各國現在麵臨著社會“重新開放”的眾多挑戰。很明顯，提供有效的群體免疫力的唯一方法是使用安全有效的疫苗。
在這種背景下，美國衛生與公眾服務部（HHS）發起了Operation Warp Speed行動，這是政府與私營企業之間的合作夥伴關係，其目標是到2021年3月1月之前交付3億劑安全有效的疫苗。有125種可能的候選疫苗，但在2020年5月將選擇範圍迅速縮小到14種候選疫苗，並且如2020年6月報道的那樣，本屆政府計劃將該列表進一步縮小為5種核心候選藥物（表）。在本文的觀點中，我們描述了這些領先的候選疫苗的現狀以及目前的狀況，所有這些疫苗都旨在誘導出針對SARS-CoV-2表麵棘狀蛋白（Spike， S）蛋白受體結合域的抗體。
基於信使RNA的疫苗候選者
信使RNA（Messenger RNA，mRNA）疫苗在疫苗學領域提供了一種新穎的方法。盡管這種策略已在早期研究中顯示出希望，但mRNA疫苗從未在商業上真正地用於預防感染。mRNA是DNA翻譯與細胞質蛋白生產之間的中間步驟。 mRNA疫苗發揮作用的前提是，編碼病原體抗原的mRNA可以被輸送到人體細胞，一旦到達人體細胞，就可以用於在細胞內產生抗原。這是獨特的，因為它將導致強大的免疫原性應答，卻不會引入活的，殺死的或亞基部分病原體。但是，由於mRNA對細胞外核糖核酸高度敏感並且會迅速降解，因此其使用取決於是否包含尚未經測試的複雜脂質遞送係統。
5種候選疫苗中有2種是基於mRNA方法。位於馬薩諸塞州的生物技術公司Moderna已開發出mRNA-1273，這是一種脂質納米顆粒包裹的mRNA疫苗，其編碼SARS-CoV-2.6的全長，融合前穩定的棘狀蛋白（S）蛋白，目前正在對該候選疫苗進行測試2a期劑量範圍的試驗已招募了600名成年受試者。該計劃得到了生物醫學高級研究與發展局（BARDA）的4.83億美元資助，該機構是HHS的一部分。
輝瑞公司（Pfizer)與德國BiBioNTech公司合作，也在開發一種mRNA平台，該平台同樣側重於脂質納米顆粒包裹的mRNA，該mRNA編碼SARS-CoV-2 Spike (S）蛋白。目前，開發人員正在進行第1-2期劑量範圍研究方案的試驗，專注於4位候選者， 用1-2個不同的劑量。輝瑞公司和BioNTech公司在產品開發方麵未尋求美國政府的財政支持。
重組皰疹性口腔炎病毒載體疫苗候選者
複製病毒載體疫苗是基於這樣的概念：減毒的活疫苗（複製能力保持不變）比滅活疫苗或亞單位疫苗往往具有更強壯和持久的免疫原性應答，後者通常需要數次劑量或佐劑。病毒載體疫苗不是使用減毒形式的目標病原體，而是使用具有複製能力的其他病毒（載體）將產生抗原的基因從目標病原體穿梭到人細胞。成功複製病毒疫苗產品的最新例子是默克·夏普＆Dohme的埃博拉疫苗Ervebo，這是一種重組皰疹性口炎病毒（rVSV）載體的埃博拉Zaire活疫苗，它使用Zaire埃博拉病毒（EBOV）的表麵蛋白。
受最近在埃博拉疫苗上取得成功的鼓舞，默克·夏普＆Dohme現在與國際艾滋病疫苗倡議組織合作，spike（S）蛋白作為抗原靶標，開發出針對SARS-CoV-2的rVSV載體平台疫苗。默克夏普＆多姆（Berda）疫苗得到了BARDA的3,800萬美元資助。
腺病毒複製缺陷型載體疫苗候選者
另外兩個策略涉及複製缺陷的重組腺病毒載體。與使用可複製但無害的病毒作為載體的rVSV載體疫苗不同，這些候選疫苗使用複製缺陷型猿猴腺病毒或複製缺陷型26型人腺病毒。兩種載體都可傳遞重組SARS-CoV-2 spike（ S）人類細胞的蛋白質基因。與mRNA疫苗類似，市場上也沒有過用這種策略生產的疫苗來預防人類疾病。相反，它們的臨床用途僅限於1種針對動物狂犬病的許可疫苗。複製缺陷型26型腺病毒載體（Ad26.COV2-S）的製造商強生公司（Johnson＆Johnson）目前正進入2-2a期試驗，得到BARDA的4.56億美元資助。阿斯利康（AstraZeneca）的複製缺陷的猿猴腺病毒載體（ChAdOx1 nCoV-19）與牛津大學詹納研究所（Jenner Institute）共同進行了1/2期單盲研究。阿斯利康獲得了來自BARDA12億美元的產品開發資金。
對於所有這些疫苗，效力（由強大而持久的免疫原性應答定義）將是成功的關鍵指標。如果沒有在每個季節都持續存在持久的免疫力，那麽任何候選疫苗實現抑製社區傳播的能力都會受到限製。此外，安全將是同等重要的第二指標。所有5位候選疫苗都對其安全性進行了嚴格的檢查，包括意外不良事件。在加快疫苗開發時間表的過程中，強有力的安全監控對於為最終成功的候選疫苗建立公眾信任基礎至關重要。
結論
隨著COVID-19大流行繼續嚴重破壞世界人口的身體和經濟健康，疫苗開發的途徑正在以甚至一年前都無法預測的方式進行。快速鑒定新型冠狀病毒的免疫原性靶標，利用實驗性疫苗平台以及目前的大流行的悲劇性都為創新創造了沃土。盡管一個或多個候選疫苗的最終是否能成功仍然是一個未知數，但是這些緊急情況所帶來的疫苗學領域的變化很可能仍然保持下去。
July 6, 2020
Developing a SARS-CoV-2 Vaccine at Warp Speed
Kevin P. O’Callaghan, MB, BCh, BAO1; Allison M. Blatz, MD1; Paul A. Offit, MD1,2
JAMA. Published online July 6, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12190
