从骨科医生到诺贝尔奖 extraction

從骨科醫生到諾貝爾獎

——山中伸彌發現iPS的研究曆程

作者∶toptip

引言

山中伸彌（Shinya Yamanaka）

我一直對中國現在還盛行的規劃性科研，應用導向型科研耿耿於懷。這些所

謂的重大項目通常草草收場。

Shinya 成功--小實驗室自由探索。相當多的科學突破是不可預測的。研究隨機性和必然性，解析 發現誘導幹細胞（iPS） 轉了兩次方向 意外發現小鼠得了肝癌；用Fbx15敲除鼠建立assay（篩選方法/係統），幸運地篩選出了iPS。

柔道受傷經常上醫院，準備醫生。對手術沒有什厶天分，做醫生再優秀也隻能幫助少數的病人，而醫學研究可以幫助更多。

博士後階段-ApoBEC1 失敗的骨科醫生 Shinya一周七天花了六個月做成了轉基因鼠。小鼠得了肝癌，總結了其中的經驗教

訓∶其一，科學是不可預測的；其二，不要嚐試在病人身上做新基因的治療；其

三，不要相信導師的假說。

識別特異序列才能編輯，設計引物擴增，找到基因敲除的專家，學了這項技術的每個細節，並成功地獲得了Nat1敲除的雜合鼠。憑借他在博士後期間發表的四篇高質量的一作論文，助理教授職位，胚胎幹細胞不僅是工具，它本身也可以是非常有趣的研究對象。一個人養幾百隻小鼠，招聘他去建立一個facility副教授的職位。

千辛丌苦脫了幾層皮後，為了吸引學生,冥思苦想了好一陣，提出了一個雄心勃勃的計劃，聲稱實驗室的遠景目標是研究怎厶從終末分化的成體細胞變回多能的幹細胞。

當時主流是哺乳動物胚胎發育過程中的細胞分化是單向的，

就像是時間不可逆轉。這個觀點也並非沒有破綻... 認為自己沒有實力跟這些大牛競爭，那不如反其道而行之。

Shinya計劃的第一步是找到盡可能多的因子,由於是自身的細胞，將不會有免疫排斥的難題。三個學生加入他實驗室。

化蛹成蝶階段-iPS

即便有很好的篩選係統，這個課題在當初看來甚至是不可行的。

當時的人們普遍認為成體細胞失去了多能性，也許成體細胞本身就是不可逆轉的。即便通過轉核技術實現了成體細胞核命運的逆轉，那也隻是

細胞核，不是整個細胞。胚胎細胞和成體細胞的染色體是一樣的，細胞核具有全

能性，尚可理解。而且要實現細胞核的逆轉還需要把核轉到卵細胞中，讓卵細胞

質幫助它重編程，而卵細胞質中的蛋白不計其數。如果要實現整個細胞命運的逆

轉需要讓細胞質中所有的蛋白重新洗牌。即便細胞可以重新編程，那也應該是很

多蛋白共同參與的。Shinya當年在手上的僅僅是24個因子。也許有另外幾百幾千

種因子被遺漏，缺少其中一種都無法實現重編程。用這24個因子異想天開要實現

細胞命運的逆轉，根?已有的知識從邏輯上講可能性幾乎為零。

Kazutoshi大膽提出想把24個病毒混合起來同時感染細

胞。Shinya覺得這是很愚蠢的想法∶不過死馬當作活馬醫，..奇跡竟然發生了。

每次去掉一個病毒，把剩下的23個病毒混合感染成體細胞，最後他鑒定出了四個明星因子足以把它逆轉為多能幹細胞！

展望

假設在他的24個候選因子中缺了這四個明星分子中的一個，那厶他無論怎厶努力也沒有辦法得到iPS。

細胞的命運不可逆轉，不單可以逆轉，細胞其實還可以實現不同組織

間的轉分化（Transdifferentiation）。但是這僅僅是新的開始，還有重重的困難。

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擴增產物可直接供作序列分析和分子克隆，擺脫繁瑣的基因方法，

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• 剛剛找到了一個相關的視頻： -祤湫霖- ♀ (122 bytes) () 10/21/2012 postreply 11:16:31