李是中國在國外專門修讀語言學的第一人。1921年考入清華學校（今清華大學）高等科，1924年赴美國密西根大學Pre-medical，其間讀拉丁語和德語，大三插班轉係至語言學係。其後考入芝加哥大學語言學研究所，師從人類語言學家薩丕爾和結構語言學開山祖師倫納德·布龍菲爾德，實地調查美洲原住民語言，1927年和1928年獲芝加哥大學碩士和博士學位，論文題目為《馬投爾語：德內語支的一種》（Mattole: An Athabaskan Language），其後1930-60年代改為研究德內語支的的另一語言Chipewyan語。[1]
1929年回國後任中央研究院曆史語言研究所研究員。從此以後，他從事田野調查，描寫壯侗語族的許多語言（壯族的龍州話和武鳴話），同時也對上古漢語和古藏文進行了深入的研究。學生有柯蔚南和康達維等。
李方桂1948年當選中央研究院第一屆院士，1949年以後先後任美國夏威夷大學和西雅圖華盛頓大學語言學教授，20世紀50年代初曾當選美國語言學會副主席。
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“研究漢、藏語言在國內的研究還趕不上從美國來的？” 您這句話，說得好聽點叫隔行如隔山，不好聽，還是不說了吧。
