來源： 麻省理工科技評論
獲特朗普和馬斯克力挺，“神藥”氯喹抗新冠能走多遠？
3 月 19 日，在冠狀病毒專責小組新聞簡報會上，美國總統特朗普宣稱：“如果有一個藥在歐洲、日本等其他國家被證實可以有效地抗擊病毒，那麽我們會用這個信息來保護美國人，這種藥叫氯喹。而且這個藥已經有很久的曆史了，所以我們知道即便用它治不好，也不會有人死掉。如果用新藥的話，你不知道會發生什麽。我們將馬上提供這種藥物。”
特朗普還表示，他已經指示美國食品藥品監督管理局（FDA）盡快地調查是否要給新冠病毒的患者服用這種隻能通過處方才可獲得的藥物——氯喹。隨後，國際製藥商拜耳在其一份新聞稿中表示，該公司將向美國患者捐贈 300 萬片 Resochin（磷酸氯喹）藥物。另外一個力挺氯喹的名人是特斯拉 CEO 埃隆 · 馬斯克（Elon Musk）。
圖 | 馬斯克發推特看好氯喹對新冠病毒的治療作用
隨後，FDA 專員斯蒂芬 · 哈恩（Stephen Hahn）對媒體說，FDA 目前尚未批準這兩種藥物治療冠狀病毒。並且強調，“目前重要的事情是不要提供虛假的希望。” 他補充說，“但是特朗普要求 FDA 要更加積極進取，發現令人興奮的抗疫方法突破。我們正在 FDA 進行這項工作，但要客觀理智看待問題。”
實際上，自新冠疫情暴發以來，中國工程院院士鍾南山曾數次提到過氯喹這種藥物，不過他多次強調氯喹“並非特效藥”。
在 2 月 18 日，在廣東省舉行的疫情防控新聞發布會上，鍾南山說：“磷酸氯喹夠不上特效藥，但有治療效果，副作用不大，值得研究和探討。”次日，鍾南山在會後接受中央廣播電視總台的專訪時稱，氯喹現在不是特效藥，但卻是一個有效藥，其最重要的優勢在於安全。
圖 | 3 月 18 日鍾南山在廣州市第 46 場疫情防控新聞通氣會（來源：網絡）
2 月 19 日，國家衛健委發布《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第六版）》，將磷酸氯喹與阿比多爾納入抗病毒治療試用藥物，並刪除了“目前沒有確認有效的抗新型冠狀病毒治療方法”。3 月 18 日，鍾南山在新聞發布會上表示，“我們需要有一個嚴格的總結”，其團隊試用了氯喹，大概在下星期會將內容總結好，準備發表。
那麽，備受關注的氯喹到底是什麽藥？它真的有如此神通嗎？
初步試驗結果並不一致
新冠病毒肺炎臨床研究中主要用到的是氯喹衍生物，包括磷酸氯喹、羥氯喹、硫酸羥氯喹。這些衍生物治療作用與氯喹相近，但藥物不良反應顯著減少，吸收更快，體內分布更廣。
如今已經有了細胞試驗和臨床試驗的初步結果。
2 月初，中國科學院武漢病毒研究所與軍事科學院軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心開展聯合研究發現，磷酸氯喹在細胞水平上能有效抑製新冠病毒的感染，該研究發表在學術期刊《細胞研究》（Cell Research）上。
3 月 17 日，法國馬賽地中海傳染病研究所主任迪迪埃 · 拉烏爾（Didier Raoult）領銜的研究中，研究人員使用了羥氯喹對 20 名新冠患者進行了治療研究。另外 16 人為對照組，來自另一個臨床現場。
該試驗中，20 人每日接受 600 毫克羥氯喹治療，終點評價指標是治療第 6 天是否依然具有病毒載量。與對照組相比，治療組病毒性治愈的比例明顯增高。研究還發現，用羥氯喹和阿奇黴素聯合治療效果更好。
不過作者也承認，其研究局限性是病例太少，且有多名患者退出了測試。另有專家批評說，該研究沒有對輕重症病人分組 / 分層，不是隨機研究，且對照來自其他現場，這些都影響了試驗結果的客觀性。
中國的一項研究給出了不一樣的結論。3 月 9 日，上海市公共衛生臨床中心感染與免疫科盧洪洲等人在《浙江大學學報(醫學版)》發表“硫酸羥氯喹治療普通型 2019 冠狀病毒病（COVID-19）患者初步研究”。結論是：以病毒轉陰率、重症化率為主要終點的研究難以對藥物的療效進行比較。也就是說，硫酸羥氯喹治療組並沒有比對照組顯示更好的療效。硫酸羥氯喹較氯喹基礎上增加了一個羥基基團，藥效相當而毒性較低。
該研究在 2 月 7 日注冊於美國 clinicaltrials.gov 網站。收集 2020 年 2 月 6 日至 25 日在上海市公共衛生臨床中心住院治療的 30 例普通型新冠確診患者。患者 1:1 隨機分配到試驗組和對照組，對照組接受常規治療，試驗組在常規治療的基礎上口服硫酸羥氯喹（400 毫克，1 次每天，療程為 5 天）治療。比較兩組治療第 7 天時咽拭子病毒核酸轉陰率等指標。
在治療過程中，試驗組 1 例患者發展為重症。入組後第 7 天，試驗組中 13 例（86.7%）和對照組中 14 例（93.3%）咽拭子病毒核酸檢測為陰性（P＞0.05）。在兩周的訪視期內，所有受試者的咽拭子核酸檢測均轉為陰性。
圖 | 浙江大學學報（醫學版）的文章截圖（來源：zjujournals）
盧洪洲在接受 DeepTech 采訪時表示，他們團隊已經對研究作了調整，重新試驗並投稿到英文期刊。在新的投稿論文中，將前 2 天的每天 400 毫克改為每天 800 毫克（一次 400 毫克，每日兩次），之後為 400 毫克每天，療程改為 10 天到 14 天，並且對 65 歲以下患者作了分層分析，發現治療組排毒時間縮短，顯示出了硫酸羥氯喹的療效。
據介紹，調整方案的依據是，其一，前 2 天提高用藥量可快速達到穩態有效濃度，顯著縮短病原體清除時間，減少複發，降低耐藥，且不良反應未見明顯差異。其二，患者上呼吸道部位的病毒載量明顯減少時，並不意味著肺泡內沒有病毒，而硫酸羥氯喹給藥需要很長的周期才能達有效穩態濃度。
盧洪洲認為，如需得出硫酸羥氯喹的療效比對照組更優或更劣的結論，至少需要 784 例受試者。如果考慮受試者脫落、剔除等因素，病例數須達到近 900 例。這對於目前的臨床研究來說是一個巨大的挑戰。
他在論文中提示，在重症或危重症患者中評估硫酸羥氯喹可能更具可行性，比如是否可以降低病死率。另外，如果隨著時間推移，受試者的病情確實逐漸減輕，則更提示開展隨機對照臨床研究的重要性。如果開展單臂研究，而以曆史數據作為對照，則可能得到假陽性結果。
為何是氯喹
氯喹最早用於抗瘧疾，由德國拜耳實驗室的科學家在 1934 年人工合成，是一種廣泛應用於自身免疫性疾病的藥物，兼具廣譜的抗病毒作用。它能通過改變內吞體酸堿度值，抑製依賴於酸堿度的病毒複製步驟而發揮直接的抗病毒作用，在抑製登革熱病毒、寨卡病毒和 HIV 等病毒複製中均有作用。也就是說，氯喹有著如阿司匹林和二甲雙胍一樣的 “神藥” 特質，能在對多種疾病展示令人驚訝的療效。
盡管氯喹在高劑量使用時可能具有毒性，但其普遍被認為是安全的，並且在中度劑量下耐受性良好。
羅氏製藥總部（瑞士）醫學總監劉挺在《中國銀行保險報》撰文認為，磷酸氯喹在理論上是一個完美的抗新冠藥物。
在新冠病毒感染初期，病毒在人體內大量複製，但臨床症狀可能表現為輕症，那麽此時應當以減少病毒數量為主，支持機體免疫係統有效清除病毒，阻止病情向重症發展。一旦機體免疫係統被過度激活，釋放大量炎症因子，造成了肺部組織損傷，臨床症狀就轉成了重症，當情況進一步惡化出現呼吸和其他器官衰竭，這就是危重症了。對於重症病人，抑製病毒複製已經不是最主要治療目標，而是控製過激的免疫係統，對症恢複器官功能。
劉挺認為，磷酸氯喹可以抑製多種病毒的感染和複製，體外實驗顯示可以在低濃度時抑製新冠病毒。另外它也可以治療自身免疫疾病，調節免疫應答，抑製炎症反應。這樣看來磷酸氯喹似乎是兩種治療機製的完美結合，在抑製免疫反應的同時也抑製病毒複製，避免了很多免疫抑製劑可能引起病毒複製的風險。
盧洪洲也表示，硫酸羥氯喹可以作為一個免疫抑製劑，可以抑製細胞因子風暴。
2005 年，有科學家發現氯喹可有效阻斷 SARS 病毒在細胞係中的感染。這給了科學家利用氯喹抗新冠病毒的信心。目前世界各國的實驗室在紛紛使用磷酸氯喹和硫酸羥氯喹進行研究測試。
圖 | 氯喹的分子式（來源：Wiki）
3 月 20 日，DeepTech 在中國臨床試驗注冊中心以 “氯喹” 為關鍵詞搜索注冊題目，得到 18 個有關新冠肺炎的在研項目結果，其中多數研究采用磷酸氯喹或硫酸羥氯喹。此外，還有 5 個氯喹項目由於各種原因已被撤銷。
還有許多未知數
有多家媒體表示特朗普在缺乏更多科學證據時，就做如此表態是“驚慌之後的過度反應”，但美國一些生物技術專家紛紛表態，認為值得投入更多的資金來研究這種藥物。
約翰 · 霍普金斯醫學院的生物醫學工程專業博士、以生命科學為重點的投資者貝利（Vas Bailey）說：“我不認為特朗普讓該藥物迅速地用於給患者治療是一種對疫情感到驚慌的反應。這有可能是使用現實證據來幫助我們在此前的安全藥物中，發現有哪種可能可以緩解肺炎症狀，並成為治療新型冠狀病毒的潛在有效方法。”據 FDA 的表態，或許距離氯喹被批準用於 COVID-19 的治療還有很長的路要走，因為其背後的證據還不夠充分。
FDA 官員指出：目前還沒有來自隨機臨床試驗的數據，而隨機臨床試驗是被認為能將可能的偏倚降至最低的黃金標準。也有科學家說，最大的問題之一還包括目前還沒有“雙盲測試”，如果醫生有預先的認知判斷，則可能會影響如何治療患者的判斷。這將引入難以與其他藥物作用分開的幹擾變量。
此外，FDA 還需要做進一步的工作來了解這種藥物是否真的可以減少住院時間並降低死亡率，以及其是否會影響患者呼吸等問題。此外，關於何時、怎樣，以及該向哪些患者給出該藥物仍有一些未知數。
氯喹是處方藥，它可能有副作用，並可能產生禁忌症。此前被發現的副作用就是“氯喹視網膜病”，當人體內累積了大量的氯喹之後將會導致永久性的視力喪失。但是，在總劑量低於 400 克（僅在治療數年後才能達到劑量）的患者中，視網膜發生損害的情況是比較罕見的。
鑒於上述原因，世衛組織在過往的新聞發布會上的態度一貫是：目前 “沒有證據” 表明該藥物可有效地治療冠狀病毒。
圖 | 特朗普 3 月 19 日冠狀病毒專責小組新聞簡報會的直播截圖（來源：WH.GOV）
不過，總體來看，很多生物技術專家都表示：“人們有理由去樂觀地認為這種藥物會有所幫助。因為如果沒有效果的話，人們是不會看到來自中國、韓國和法國的醫療專業人員對此進行調查的。”
在 2 月 26 日英國政府將氯喹加入了不能從英國平行出口的藥品清單中。在此之前，氯喹從未出現在這個列表中。
醫生們表示，很多健康的人在看到了馬斯克的推文和其他消息之後，就不斷地給他們打電話，要求開氯喹的藥物處方。這會浪費醫生治療真正患病的人的時間，也可能意味著供應不能持續地落實在真正需要的人身上。
隨著特朗普力挺氯喹，更加重了醫生對此的擔憂。“我認為任何抗病毒藥物的庫存都令人擔憂。我可以想象到發生這種擠兌的情況，因為周圍已經有越來越多的證據出現了。” 哈佛醫學院副教授、麻省總醫院內科醫師奧爾森（Kristian Olson）如是說。
有一點值得肯定，氯喹藥物足夠便宜，且合成生產技術都比較成熟，能滿足供應。
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