清衣江：細胞因子風暴與新冠病毒

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細胞因子風暴與新冠病毒

作者：清衣江

　　2017年冬天收了兩個病人。一個70多歲，多種疾病。另一個50多歲，發病前
健康。兩個病人呼吸衰竭，上了呼吸機，血氧仍然很低。病人不發燒，白細胞不
太高，呼吸道分泌物和血液培養陰性。胸片和CT 好像有點肺炎，並不嚴重。兩
個病人突然之間，所有器官放棄運行。 病因不明，似乎冥冥之中，厄運突然降
臨，不可抗拒。不知道診斷就隻能大包圍，抗菌素，抗真菌，抗病毒，皮質激
素……。 所有治療都沒用，2-3天內病人死亡。病人死亡後，才收到呼吸道病毒
結果。一個病人流感病毒A（Influenza A） 陽性。另一個病人是人類間質肺炎
病毒（Human metapneumovirus）。Human metapneumovirus 是2001 年才發現的
病毒，我是第一次碰上。

　　那段時間剛好讀到一篇文章，說流感病毒毒性正在增強。而且因為變異，疫
苗效果差。當時所在的醫院，沒有要求每個醫護人員必須注射流感疫苗。 我以
前想起了就打疫苗，沒想起就算了。這兩個病人讓我膽戰心驚。從此以後，每到
季節，注射疫苗。既是保護自己，也是避免自己成為超級傳染源。雖然疫苗不是
100%有效，但有總比沒有好。

　　兩個死亡病人讓我想不通，為什麽病毒那麽厲害？ 為什麽上了呼吸機，氧
分壓還是上不去？ 現在想到，是不是細胞因子風暴？

　　COVID19 使細胞因子風暴（簡稱風暴）突然時髦起來。是否呼吸道病毒感染，
嚴重和致命的病例都是風暴所致？ 如何預防？ 如何治療？有沒有咋咋呼呼的靈
丹妙藥？

　　細胞因子風暴不是新名詞。1993年首次出現，見於一篇關於 移植體抗宿主
病（graft-versus-host disease）的文章。以後又與感染聯係上。巨細胞病毒
（cytomegalovirus  2000）、EB病毒相關的吞噬性淋巴細胞組織細胞增生症
（Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis  
2002）、A組肺炎球菌（2003）、流感病毒（2003）、天花病毒（2004）、SARS 
(2005) 和 H5N1 (2005)。

　　風暴相對是新概念。 但是炎症並不是新概念。幾十年前當醫學生就知道炎
症。 表現是紅腫熱痛，全身發燒。 組織學是毛細血管擴張，白細胞向感染，損
傷處移動。殺死入侵者。風暴則是從分子水平描述炎症而已。

　　什麽是細胞因子風暴？細胞因子正反饋，指數級釋放，導致嚴重甚至致命的
炎症。

　　另外幾個概念與風暴相關：細胞因子釋放綜合征（cytokine release 
syndrome），巨噬細胞激活綜合征（macrophage activation syndrome），吞噬
性淋巴細胞組織細胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis）。可以說
是不同誘因，不同觸發過程的風暴。但是臨床表現和最終結局都一樣。

　　細胞因子是細胞（主要是白細胞）分泌的幾大類小蛋白，在細胞之間傳遞信
息。與細胞表麵受體結合，觸發細胞內連鎖反應。功能繁多。其中重要的功能之
一，是控製細胞增殖和分化、調節血管增生、調節免疫和炎症反應。

細胞因子分5大類：

表 1：細胞因子種類	功能	其它
幹擾素（Interferons IFN）	調節免疫，激活抗病毒性能，抗增生。	治療乙肝、甲肝、若幹白細胞和淋巴瘤、多發性硬化。
白細胞介素（Interleukins IL）	白細胞生長、分化， 眾多因子促使炎症。	種類、功能繁多。消炎，導致炎症。由白細胞產生，也由其它細胞產生。IL-1α 和IL-1β 促使炎症，調節機體對感染的反應，包括急性肺髒免疫病變。增強IgM 抗體反應，召集CD4+ T 細胞。
趨化因子（Chemokines）	控製趨化性能，匯聚白細胞，促使炎症。	召集中性粒細胞、單核細胞、巨細胞和淋巴細胞。
集落刺激因子(Colony-stimulating factors CSF)	刺激造血幹細胞增殖和分化。	
腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor TNF）	激活細胞毒淋巴細胞，導致炎症。	TNF過度產生導致慢性炎症，自身免疫。TNF抑製劑治療炎性腸病、銀屑病和類風關。用之前檢查病人是否有結核。TNF抑製劑使免疫功能低下，可能導致結核複發。

　　TNF, IL-1β 、趨化細胞因子 IL-8 和MCP-1，在感染最初幾分鍾幾小時就
出現。 以後IL-6 持續上升。抗炎因子IL-10 更晚出現，顯示機體試圖控製過度
急性炎性反應。 風暴之後，IL-10 持續上升，中性粒細胞 和單核細胞下降。
“免疫麻痹”，炎症減輕。 但是，如果持續免疫麻痹，病人雖然免於死於風暴，
但隨後死於免疫麻痹。

　　細胞因子風暴發病機理

　　大部分細胞因子觸發、加重炎症，也有抑製炎症的細胞因子。人體是一個精
致調節的係統，正常人任何生命指標，都在一個狹小的範圍內波動。 心跳是
60-100 左右，血壓是 90-140/60-90 左右，血鈉是135-145，動脈血pH 是
7.35-7.45。 每一個指標都有反饋特別是負反饋機製，把過高過低的指標向反方
向拉。 炎症是機體防衛機製之一，同樣有精細調節。有促使炎症的細胞因子，
也有抑製炎症的因子。有正反饋，使炎症迅速發生，激化。 也有負反饋，控製
炎症不至於太急太嚴重。正負反饋的結果，使炎症既保護機體，消滅異己，又不
至於眼睛殺紅，亂砍亂殺自家人。我們大部分時候生病，發燒，疼痛，但是很快
恢複。

　　是什麽原因，使細胞因子分泌正反饋遠遠大於負反饋，使細胞因子突然奔流
而出，形成風暴？

　　1 單基因缺陷

　　僅僅一個基因缺陷，就使病人風驟雨驟。典型代表是家族性吞噬性淋巴細胞
組織細胞增生症（Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis  FHLH )  。

　　鑽孔蛋白（Perforin ）是細胞毒T 細胞（cytotoxic T-cells）和自然殺手
細胞（natural killer cells）的關鍵武器。鑽孔蛋白在受感染細胞，癌細胞或
者其它非法細胞/無證細胞上鑽孔，T細胞和殺手細胞就往細胞裏灌顆粒酶
（Granzyme），使這些細胞自我了斷。

　　據《細胞因子風暴綜合征》介紹：鑽孔蛋白有10個相應基因。對於成人，隻
要有0.5個基因突變，加上運氣不好，就可能導致風暴。基因突變導致鑽孔蛋白
失去鑽孔能力。T細胞和殺手細胞，絕望而頑強和這些入侵者細胞糾纏在一起，
釋放大量細胞因子，引起風暴。10-15% 的人有鑽孔蛋白基因突變。

　　鑽孔蛋白（perforin ）異常，或者轉運/釋放鑽孔蛋白的因子異常，CD 8+ 
T 淋巴細胞殺敵不能， 大量分泌幹擾素γ（IFNγ ），引發連鎖反應。 IFNγ 
是風暴最初和重要的因子，但不是唯一或者必須的因子。去掉IFNγ ，風暴也可
以發生。

　　除了鑽孔蛋白基因外，收費樣受體家族(toll-like receptor family TLR) 
基因突變 ,  也導致風暴。這是一組位於巨細胞，樹枝狀細胞表麵的跨膜受體，
專主識別微生物。一旦識別微生物，觸發免疫反應。

　　TLR1  一個核苷酸變異，導致TLR1功能亢進。對於革蘭氏陽性菌過度反應，
引發敗血症、多器官功能異常、死亡。

　　TLR4 主要是脂多糖的受體。變異導致對內毒素過度反應。

　　2 自身免疫/巨噬細胞活化綜合征（Macrophage activation syndrome MAS)

　　自身免疫性疾病係統性少年特發性關節炎（systemic juvenile idiopathic 
arthritis JIA），及其成年類似疾病成年斯蒂爾病（Adult‐onset Still's 
disease AOSD）病人，活檢發現巨噬細胞增加，而巨噬細胞釋放細胞因子。

　　JIA病人白細胞介素-1β （IL‐1β）失調。臨床試驗 用Anakinra （IL‐1 
受體阻斷劑）治療JIA，發現有效。大型臨床試驗發現阻斷白細胞介素-6（IL‐6）
也有效。不知道是IL‐1β、IL‐6 導致巨噬細胞異常，還是反過來。此外，這
些病人35% 有鑽孔蛋白基因缺陷，因果關係也不清楚。

　　NLRC4炎性體(inflammasome) 基因突變，也可引起巨噬細胞活化綜合征
(NLRC4‐MAS)。 

　　巨噬細胞活化綜合征(MAS)與其他風濕性疾病有關，包括係統性紅斑狼瘡
（SLE），川崎病，脊椎關節炎和青少年皮肌炎（DM）。不知道這算細胞因子風
暴，還是細胞因子雨季。

　　3 醫源性（Iatrogenic）。治療疾病也可以引起風暴。

　　嵌合抗原受體T細胞（Chimeric antigen receptor  CAR T cells） 治療
CD19+ B 細胞癌，引起風暴。過程需要巨噬細胞和 IL 6。

　　其它：利妥昔單抗（Rituximab  B 細胞CD20抗原單克隆抗體），用於治療
慢性淋巴性白細胞，心髒移植排斥反應，自身免疫性溶血性貧血。還用於治療EB 
病毒（Epstein‐Barr virus EBV) 所引起的風暴。 但是本身可能引起風暴。

　　冠脈搭橋也可能導致風暴。搭橋還是不搭？

　　4  流感病毒感染

　　致病性特別強的流感病毒是英勇的人肉炸彈。可以異常調節細胞因子轉錄，
引起風暴，與宿主同歸於盡。

　　用1918 和 H5N1流感病毒感染獼猴，發現IL-6, IL-8, CCL2, and CCL5基因
表達過度、表達時間過長。

　　病人本身也不是完全無辜。 人體有幾組病原體識別受體（Pathogen 
recognition receptors PRRs，識別脂多糖，病毒RNA 等)，感染時過度激活調
整先天免疫反應。

　　豬流感病毒對人嚴重歧視。 豬感染豬流感病毒後，早期過度表達TNF、TNFR、
CXCL10、 IFN-β、IL-12α、和IFN，引起嚴重異常。但是這些因子很快減少，
豬很快恢複。人感染豬流感病毒，大部分病情輕微，但是個別健康年輕人病情嚴
重。獼猴研究， 發現IL-6, TNF和 IL-1β過度、過長時間表達。

　　能不能根據上述發病機製，識別易感人群？我看不出有什麽方法。是不是可
以檢查鑽孔蛋白基因？首先得知道鑽孔蛋白的陽性預測率，陰性預測率是多少。

　　症狀、體征、診斷

　　也就是炎症、嚴重炎症，敗血症表現。不知道有什麽特殊臨床表現、實驗室
指標、圖像可以在炎症病人，區分有沒有風暴。風暴可以使鐵蛋白（Ferritin）
大幅度升高。 但是升高到什麽程度算風暴，不算一般炎症？

　　或者說，輕度炎症是炎症，嚴重炎症就是風暴？

　　預防和治療

　　1 抗感染: 如果是細菌、病毒…… 感染所致，殺菌殺病毒….最根本，前提
是要有殺死細菌、殺死病毒的藥物。

　　2骨髓移植：對基因缺陷病人。

　　3抑製風暴:  如果你知道風暴正要開始或者已經開始。

　　參考【2】作者，微生物學家Jennifer R Tisoncik 寫道：“根據2011年的
研究，抗炎治療有過大量努嚐試，包括皮質激素，阿司匹林，單克隆抗體，抗細
胞因子，抗趨化因子，血漿交換，它仃。沒有一個證明有效，有的還導致病情惡
化。”
　　參考【1】作者，兒童風濕病專家Edward M. Behrens 寫道：“90 年代，試
驗阻斷TNF 和IL‐1β，並沒有改善敗血症結果。此後10年，熱情降低。”

　　他們的看法，和今天國內對幾個治療COVID-19 試驗藥物的期待，形成反照。

　　皮質激素

　　皮質激素進入細胞，與細胞內激素受體結合。結合體進入細胞核，通過促進
或抑製有關基因轉錄。
　　抑製ILα、 ILβ 產生。
　　抑製幾乎所有炎性細胞因子。
　　促使抗炎因子產生，如IL-10、α2巨球蛋白、分泌性白細胞蛋白酶抑製劑等
等。
　　皮質激素不僅抑製轉錄。細胞核外，還抑製炎性因子分泌，分解炎性因子
mRNA。


　　其它藥物往往是阻斷炎症、風暴一個環節。皮質激素則具有全方位抗炎抗風
暴作用。而細胞因子風暴，本身就是全麵出擊。

　　其它可能治療細胞因子風暴的藥物：

　　環磷酰胺（Cyclophosphamide ）  老化療藥物，也有免疫抑製作用。
　　利妥昔單抗（Rituximab ），治療EB 病毒（Epstein‐Barr virus EBV)所
引起的風暴。Rituximab不能直接抑製風暴，而是消滅EBV賴以生存的B 淋巴細胞。
　　抗胸腺細胞球蛋白（Antithymocyte globulin）  消滅CD 4 T 淋巴細胞。
可用於預防慢性移植體抗宿主疾病（非FDA批準）。
　　阿侖單抗（Alemtuzumab ）消滅帶CD52 標準的細胞，包括所有淋巴細胞，
以及單核細胞和星狀細胞。具有強大的免疫抑製劑功能，增加感染危險。
　　Anakinra , IL‐1 受體阻斷劑。
　　托珠單抗（Tocilizumab IL-6） 受體阻斷劑
　　幹擾素抑製劑。
　　羥氯喹（Hydroxychloroquine）和氯喹（Chloroquine）。抑製中性粒細胞、
嗜酸細胞向炎症部位聚集，抑製依靠補體的抗原抗體反應。現在寄予很大希望。
　　甘草酸： 根據WHO 和美國藥學會天然藥物實用指南（The American 
pharmaceutical association practical guide to natural medicines），甘
草酸可能通過抑製11-β-羥類固醇脫氫酶活性。從而影響皮質醇向可的鬆的轉化。
用於治療腎上腺功能低下。（無法查到原文）
　　血漿治療。病人血漿有沒有用？ 如果真的產生足夠的抗體，大概有用。 但
是要在感染之初使用。到後來風暴已經發生，大概沒有什麽用，說不定因為抗原
抗體反應，反而加重風暴。 但是感染之初，症狀往往輕，不知道病人會自己恢
複，還是會發展為風暴。因此不知道該不該用。如果能夠預測，早期用於會發生
風暴的病人，也許可以避免這些病人病情加重、死亡。 可惜，現在沒有什麽方
法，可以在病人一到醫院，就能預測他/她是否會發生風暴。
　　JAMA 最近一篇文章【6】，靜脈注射幹擾素β-1a （Interferon β-1a），
對於嚴重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome ARDS），
上了呼吸機的病人，與安慰劑沒有差別。ARDS 可以看作不同病因導致肺部嚴重
炎症、風暴。幹擾素β-1a增加細胞外抗炎分子腺苷（Adenosin）濃度。

　　上述非皮質激素藥物，不少國內在實驗。期望很大，最初報道，似乎效果都
很好。但是沒有一個經過大型臨床隨機雙盲試驗，治療嚴重病毒性肺炎。更沒有
一個是嚴重病毒性肺炎的常用藥物。我認為這些藥物，沒有一個能取代皮質激素。
原因很簡單。皮質激素是全麵抑製風暴，而上述藥物隻是阻斷一兩個環節。阻斷
一兩個因子，風暴完全可以繞過這些環節。

　　長期使用皮質激素，有太多副作用。所以需要長期使用激素的疾病，如類風
關，紅斑狼瘡，往往要用其它藥物代替。 隻是在開始治療時，使用皮質激素，
同時服用其它藥物。其它藥物發揮效果後，停止皮質激素。但是急性疾病如病毒
/細胞因子風暴，不考慮長期使用的副作用。

　　假設細胞因子風暴是嚴重病毒性肺炎、敗血症的發病機製，上述藥物有抗風
暴的作用。謹慎選擇上臨床試驗是可行的。 但是決定上臨床試驗以前，要仔細
搜索文獻，研究支持和反對臨床試驗的證據。不要隻找有利證據，不要誇大有利
證據，更不要想當然。微信上有幾個人幾十個人，說吃了他/她的藥，病就好了。
這不是證據。要讀懂文獻，要懂有關的基礎和臨床理論。臨床試驗，要嚴格隨機
雙盲。雙盲是病人不知道服的是試驗藥物還是安慰劑，治療病人的醫生也不知道。
此外，對照組可以是安慰劑，皮質激素作對照可能更好。

　　網上有一種說法，因為病情太急，不能設對照。這種思路，是還沒有經過臨
床試驗，就假設這些藥物有效，就應該馬上用於治療病人。 照這種思路作“實
驗”，無法知道實驗的藥物究竟有沒有效。浪費錢財甚至生命。

　　不要病急亂投醫，病急大躍進。

參考
【1 】Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era
Edward M. Behrens  Gary A. Koretzky  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/art.40071
【2 】 Into the Eye of the Cytokine Storm. Jennifer R. Tisoncik,a Marcus J. Korth,a et al.  aMicrobiol Mol Biol Rev. 2012 Mar; 76(1): 16–32. https://mmbr.asm.org/content/76/1/16
【3】 Glucocorticoid effects on the immune system uptodate
【4 】Here’s a playbook for stopping deadly cytokine storm syndrome Written by  Matt Windsor https://www.uab.edu/reporter/know-more/publications/item/8909-here-s-a-playbook-for-stopping-deadly-cytokine-storm-syndrome 
【5】 Kill or Be Killed Edward M. Behrens and Randy Q. Cron J Immunol June 1, 2015, 194 (11) 5041-5043; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1500774
【6】Effect of Intravenous Interferon β-1a on Death and Days Free From Mechanical Ventilation Among Patients With Moderate to Severe Acute Respiratory Distress Syndrome。 V. Marco Ranieri, MD1; Ville Pettil?, MD, PhD2; Matti K. Karvonen, MD, PhD3; et al JAMA. 2020;323(8):725-733. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2761314