真性紅細胞增多症(PV)是起源於造血幹細胞的克隆性骨髓增殖性腫瘤(MPN)[1]，其年發病率為0.4~2.8 /10萬[2]。PV患者的中位生存期約14年，年齡<60歲患者為24年[3]。本文就中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組發布的《真性紅細胞增多症診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[4]進行解讀。
1975年國際PV工作組(PVSG)首次提出PV診斷標準，國際上現用的診斷標準有WHO(2008)標準和英國血液學標準化委員會(BCSH)修訂標準。《真性紅細胞增多症診斷與治療中國專家共識(2016年版)》采用了WHO(2008)標準[4]和2014年修訂建議標準[5]，後者已被正式發布的WHO(2016)PV標準[1](表1)正式采納。近年來，血紅蛋白含量(HGB)、紅細胞比容(HCT)、骨髓活檢病理細胞學分析、JAK2基因突變檢測、血清紅細胞生成素(EPO)水平測定和內源性紅係集落(EEC)分析等在PV診斷和鑒別診斷中的權重發生了變化，PV主要診斷標準和次要診斷標準也進行了相應修訂。
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PVSG最先將紅細胞容積(RCM)男性≥36 ml/kg、女性≥ 32 ml/kg作為PV的診斷標準。國際血液標準化委員會(ICSH)提出不同年齡身高體重人群RCM的正常範圍，將其高於平均預計值25％作為RCM升高的標準。RCM的測定需使用51Cr，費用昂貴且費時，現已逐漸棄用。WHO(2008)標準、BCSH修訂標準分別使用了HGB、HCT，而這兩者作為RCM的替代指標一直受到質疑。近期一項研究對WHO(2008)PV診斷標準進行了評價，認為使用HGB及HCT作為RCM的替代指標診斷早期PV時可能發生漏診[6]。有學者進行了隱匿性PV(masked-PV, mPV)的研究[7]，納入397例存在JAK2基因突變且骨髓活檢符合WHO(2008)標準的PV患者，其中140例(35%)考慮mPV診斷(男性HGB 160~184 g/L、女性150~164 g/L)，若再聯合BCSH標準仍有59例(15%)患者符合mPV。mPV患者可采用與典型PV相同的治療方案，其接受放血治療及降細胞治療的強度較低是年輕mPV患者血栓風險高於典型PV患者的原因[8]，因此有必要早期識別mPV患者並予相應治療。部分mPV患者同時存在血小板水平升高，使其在診斷時可能與JAK2基因突變陽性原發性血小板增多症(ET)混淆。Barbui等[9]通過比較PV(包括mPV)和ET患者的HGB及HCT水平，認為若JAK2基因突變陽性且HGB >165 g/L(男性)/160 g/L(女性)或HCT >49%(男性)/48%(女性)時應高度懷疑PV。WHO(2016)PV診斷標準[1]采納了上述研究結論，降低了確診PV的HGB水平值，並提高了HCT在PV診斷中的地位(表1)。
PV患者骨髓活檢病理形態學特征為骨髓三係增生，主要是巨核細胞和紅係細胞增生，巨核細胞大小不一，成熟正常，尚有少部分患者在診斷時即存在輕度骨髓網狀纖維增生[10]。骨髓活檢對於鑒別早期PV和繼發性紅細胞增多及其他亞型的MPN有幫助[11,12]。最近的一項研究亦肯定了其在PV早期診斷中的價值[6]。此後的研究也強調了骨髓活檢在mPV的診斷及其與ET鑒別中的價值[9,13]。WHO(2016)將骨髓活檢從診斷PV次要標準變更為主要標準(表1)，而對於HGB >185 g/L(男性)/165 g/L(女性)、HCT>52%(男性)/48%(女性)且JAK2基因突變陽性者則建議無需行骨髓活檢[14]。考慮到PV患者骨髓網狀纖維增多與較差的臨床結局及向PV後骨髓纖維化(MF)轉化的速度相關[10]，有學者建議所有持續性紅細胞絕對增多的患者均應行骨髓活檢[15]。但也有研究者認為骨髓活檢診斷PV的特異性高(100%)但靈敏度低(32.5%)，不能作為PV的主要診斷指標而應作為某些特定患者(如JAK2基因突變陰性)的次要診斷指標[16]。
JAK2V617F基因突變為MPN最常見的基因突變，在PV、ET、原發性骨髓纖維化(PMF)患者中的檢出率約為95%、55%、65%，正常人群及繼發性紅細胞增多患者常無該基因突變，因此WHO(2008)將JAK2V617F基因突變列為主要診斷標準之一。最近一項研究對JAK2V617F在MPN中的診斷價值進行了評價，通過與傳統的血液學指標相結合，JAK2V617陽性診斷MPN的敏感度為47%~100%、特異度為98%~100%[17]，進一步肯定了JAK2V716F突變在MPN診斷中的價值。部分JAK2V617F陰性PV患者可檢出JAK2基因第12外顯子突變[18]。JAK2V617F等位基因突變負荷的測定有助於鑒別PV及ET[19]，並對PV向MF轉化有預測價值[20]。在臨床實踐中，對於疑診PV的紅細胞增多患者，建議先行JAK2V617F基因突變篩查，當JAK2V617F陰性且血清EPO低水平時再行包括JAK2第12外顯子的其他JAK2基因突變檢查。極少數JAK2突變陰性PV患者存在CARL或LNK基因突變[21,22]。
血清EPO水平降低是PV的特征之一，有助於PV與其他非克隆性紅細胞增多及ET的鑒別[19]。檢測血清EPO水平可使JAK2突變檢測結果假陽性及假陰性的影響最小化，並有助於診斷極少數JAK2基因突變陰性PV。有學者提出在存在JAK2基因突變的情況下，血清EPO檢測對於診斷PV是多餘的[23]。另外，約20% PV患者的血清EPO水平正常[6]。血清EPO水平對於mPV的診斷價值有限[13]。然而，為了避免漏診極少數JAK2基因突變陰性PV, WHO(2016)診斷標準中仍將其保留為次要標準[1]。
PV患者的紅係祖細胞具有在體外不加EPO的情況下自發生長的特征，其在體外無EPO培養形成的紅細胞集落稱為EEC。WHO(2008)標準將其作為診斷PV的次要標準之一，但由於不同實驗室之間可重複性較差，在WHO(2016)診斷標準中將其從次要標準中刪除[1]。
現階段針對PV的治療仍無法改變其自然病程，治療目的主要是在不增加出血風險的前提下預防血栓並發症，其次是控製微循環症狀[24]。PV治療方法的選擇主要依據血栓發生危度分級。根據患者年齡及既往是否發生過血栓事件分為[25]：①低危組：年齡<60歲、既往未發生過血栓事件；②中危組：存在心血管危險因素(吸煙、高血壓、高膽固醇血症、糖尿病)而既往未發生過栓塞事件的年齡<60歲患者；③高危組：同時滿足年齡>60歲、既往發生過血栓事件或滿足其中一項者。低危組患者以低劑量阿司匹林及放血治療為主，高危組患者則在低劑量阿司匹林及放血治療的基礎上聯合羥基脲或幹擾素α(IFN-α)等降細胞治療[24,25,26]，中危組患者的治療選擇尚無共識。療效可根據歐洲白血病網(ELN)和骨髓增殖性腫瘤研究和治療國際工作組(IWGMRT)2013年修訂的PV療效評價標準進行評價[27]。
所有PV患者在排除禁忌證後均建議使用低劑量阿司匹林(100 mg每日1次)治療，對於伴有心血管危險因素或對阿司匹林耐藥的PV患者，可予100 mg每日2次[24]。阿司匹林降低PV患者血栓事件發生率的有效性及安全性已在PV低劑量阿司匹林治療方案歐洲協作組(ECLAP)的研究中得到證實[28]：該研究將532例PV患者隨機分組，分別接受低劑量阿司匹林治療(100 mg/d)及安慰劑治療，經過約3年的隨訪，低劑量阿司匹林組患者終點事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中及主要靜脈血栓)的發生率顯著低於安慰劑組，主要出血事件的發生率並未明顯增加。低劑量阿司匹林對於緩解PV患者血小板增多所致微循環症狀同樣有效，但伴有極度血小板增多(PLT> 1 000×109/L)者使用阿司匹林可導致出血風險增加，其發生機製與並發獲得性血管性血友病(AVWS)相關[29]。對於這部分患者，瑞斯托黴素輔因子活性>30％者方可使用阿司匹林[24]。亦有血小板水平正常的PV相關性AVWS的報道[30]。因此，凡是有出血表現的PV患者，無論其血小板水平如何均應行AVWS的實驗室評估[24]。
放血治療可通過將血細胞容量控製在正常範圍而降低血液黏度，使HCT降至推薦水平。最近的一項大規模、多中心、前瞻性、隨機臨床試驗(CYTO-PV)[31]納入了365例PV患者，給予放血治療或羥基脲治療或放血治療聯合羥基脲治療，並將其隨機分為兩組，其中一組接受較強的治療使其達到HCT<45%(低HCT組)，另一組接受較弱的治療維持HCT 45%~50%(高HCT組)，主要終點事件為患者因心血管事件或血栓事件而死亡。經過31個月的中位隨訪，低HCT組患者終點事件發生率為2.7%，高HCT組為9.8%；低HCT組表淺靜脈血栓形成發生率為4.4%，高危組為10.9%。該研究證實將PV患者HCT控製在<45％可顯著降低心血管事件死亡率及血栓事件發生率。據此，現今推薦PV患者治療目標為HCT<45%[24]。低危組PV患者通過放血治療可達到該目標，可作為一線治療方案[26]。
所有高危組患者均應接受降細胞治療，無法耐受放血或放血頻率過高、有症狀或脾髒進行性增大、伴有嚴重的疾病相關症狀、PLT > 1 500×109/L及進行性白細胞增多均為降細胞治療適應證[25]。
(1)羥基脲：所有高危組PV患者在接受阿司匹林及放血治療的同時均應接受羥基脲治療以降低血栓出血風險，起始劑量為500 mg每日2次，為高危組患者的一線治療方案[24,25]。羥基脲的不良反應主要有發熱、肺炎、皮膚/黏膜損害等，部分患者對羥基脲不耐受或耐藥而不得不終止治療[25]。Alvarez-Larrán等[32]報道羥基脲耐藥的發生率為11%，其發生與高死亡風險相關，這部分患者發生骨髓增生異常綜合征(MDS)／急性髓係白血病(AML)轉化的風險較非羥基脲耐藥患者高6.8倍，且生存期明顯縮短；羥基脲不耐受的發生率為13%，此類患者可轉為二線治療而不存在任何預後意義。對羥基脲耐藥或不耐受的年輕患者(<65歲)應考慮IFN-α治療，老年患者采用白消安治療[24]。多項研究認為羥基脲不會導致PV患者MDS/AML轉化風險增加[33,34]。然而最近法國紅細胞增多研究組的一項研究結果表明，PV患者使用羥基脲治療20年後MDS/AML轉化發生率達16.6%[35]，考慮到PV的自然病程亦有發生MDS/AML轉化的可能，不除外與其相關。ELN建議年輕及存在細胞遺傳學異常的患者使用羥基脲時應慎重[25]。
(2)IFN-α：不耐受羥基脲或對其耐藥的患者可采用IFN-α治療，ELN將其與羥基脲並列為高危組PV患者的一線治療選擇[25]。IFN-α可有效降低PV患者的放血治療頻次、緩解瘙癢症狀、改善血小板增多、脾大及減少血栓出血事件發生，且無致畸、致白血病作用，妊娠期婦女亦可安全使用[36]。有精神病及甲狀腺疾病既往史者禁用。主要不良反應包括流感樣症狀、疲勞、肌肉骨骼疼痛、神經精神症狀，部分患者因不耐受而停藥。聚乙二醇IFN-α(pegylated IFN-α，peg-IFN-α)具有耐受性好及給藥頻率低(每周1次)的特點，主要有peg-IFN-α-2a及peg-IFN-α-2b兩種類型。一項Ⅱ期臨床試驗(PVN1 study)[37]通過隨訪37例PV患者(中位隨訪期31個月)證實，peg-IFN-α-2a可獲得較高的血液學及分子學應答且耐受性較好，並可降低JAK2V617F等位基因負荷。另一項研究得出了相似的結果[38]。peg-IFN-α-2b的Ⅱ期臨床試驗也表明其可作為PV的一種治療選擇[39]。新型的peg-IFN-α-2b peg-proline-IFN-α-2b(AOP2014/P1101)的半衰期較長，可每2周給藥1次，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗證實了其對於PV的有效性及可耐受性[40,41]，尚需Ⅲ期臨床試驗進一步評估。
(3)二線藥物：呱泊溴烷、白消安、32P為ELN推薦的作為對羥基脲或IFN-α治療失敗的PV患者的二線治療選擇[25]。對於羥基脲耐藥或不耐受的PV患者，白消安可獲得較高的血液學應答率且可持續較長時間，但有白血病轉化的風險，推薦作為羥基脲耐藥或不耐受老年患者的治療選擇[42]。另有研究證明呱泊溴烷、32P也會增加PV患者發生AML/MDS轉化的風險[33,35]，因此僅推薦用於一線治療失敗的患者。阿那格雷可降低血小板水平，對於伴有血小板極度增高且羥基脲或IFN-α控製不佳的PV患者，若近期發生血栓／出血事件可考慮使用該藥物，其他情況下不推薦使用[43]。
(4)JAK抑製劑：蘆可替尼是第一個、亦是目前唯一被FDA批準的JAK1/JAK2抑製劑，主要用於治療MF。蘆可替尼治療羥基脲耐藥或不耐受PV患者的Ⅱ期臨床試驗[44]納入34例PV患者，中位療程為152周，24周時有97％的患者在未行放血治療的情況下獲得HCT<45%，僅1例患者在蘆可替尼治療4周後接受了放血治療；治療前有可觸及脾大的患者在接受治療24周後，44％的患者脾髒縮小至肋緣下無法觸及，治療144周後該比例為63%；患者的瘙癢、盜汗、骨痛等臨床症狀在治療4周後得到明顯改善並在後續治療中得以維持；最常見的不良反應為血小板減少及貧血，有3例(9%)患者發生3級血小板減少及3級貧血(其中1例兩者兼有)而需要進行劑量調整。該試驗表明蘆可替尼可使羥基脲耐藥或不耐受的進展期PV患者獲益且可耐受。最近的一項Ⅲ期臨床試驗(RESPONSE臨床試驗)[45]通過對標準治療(根據患者情況選擇最佳有效治療)及蘆可替尼療效比較，證實對於羥基脲耐藥或不耐受的PV患者，蘆可替尼在控製HCT、縮小脾髒及改善PV相關症狀方麵的療效均優於標準治療。2014年12月蘆可替尼被FDA批準用於治療羥基脲療效不佳或不耐受的PV患者。然而對於這類患者，有學者仍建議首選白消安或IFN-α[24]，僅在羥基脲、白消安或IFN-α無法控製症狀性脾腫大或難治性瘙癢時方考慮使用蘆可替尼。選擇性JAK2抑製劑SAR302503、LY2784544治療PV尚處於Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。
WHO(2016)PV診斷標準調整了HGB及HCT的診斷閾值並強調了骨髓活檢在PV診斷中的地位。目前，PV的治療仍以預防血栓出血並發症為主要目標，缺乏能夠改變PV自然病程、阻止疾病向MF/AML進展的藥物。JAK抑製劑蘆可替尼的上市為PV的治療提供了新的選擇，但其遠期療效及安全性尚需進一步評估。
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