“澳洲抗癌神藥”Venetoclax，到底是個啥？
這兩天，一篇“偉大勝利，澳洲抗癌新藥***成功治愈白血病”的文章突然刷爆朋友圈。無數人找菠蘿核實，這個號稱神藥的Venetoclax到底是啥？這是大忽悠營銷文，還是出現了真正的靠譜新藥？
這是個靠譜新藥，對於某些患者，甚至是神藥，但它不合適所有人。
今天菠蘿就給大家扒一扒這個藥背後的科學。大家看完就會明白，誰用這個藥效果最好。
Venetoclax是世界上第一個特異針對BCL-2蛋白的新型口服靶向藥。由美國的Genetech和AbbVie兩家藥廠共同銷售。它其實今年4月11號就已經被FDA批準在美國上市，用於治療一部分慢性淋巴細胞白血病。所以這兩天才突然爆發新聞，也是蠻奇怪的事情。看來澳洲中文媒體“標題黨”宣傳能力更強。
其實菠蘿半年前就介紹過這個藥，有圖有真相。
針對慢淋白血病的一期臨床試驗中，它有80%左右的有效率，包括近20%完全緩解（癌細胞消失）。兩年存活率高達84%，而且副作用比較輕。考慮到參加臨床試驗的病人都是其它療法失敗的晚期病人，這個結果很驚人。對很多人，這是真正的起死回生。
我當時就說，“看到這張圖，啥都不用說了，FDA趕快批準，病人等著用呢”。在菠蘿科普文章推動下，僅僅過了兩個月，果然FDA加快批準了Venetoclax的上市（顯然是沒有半毛錢關係）。
Venetoclax為啥有效？
因為它能特異地抑製BCL-2蛋白功能。
BCL-2是啥？是防止細胞啟動“自殺程序”的蛋白。
細胞生長是個非常精密的工程，需要慢慢來，每一步都要仔細檢查，不能有紕漏。出了紕漏怎麽辦？有節操的正常細胞會主動選擇自盡，不給人體添麻煩，這個過程叫“細胞凋亡”（apoptosis）。
癌細胞，毫無節操。
俗話說，“跑得太快，容易扯到蛋”。相對正常細胞，癌細胞盲目追求生長速度，本來就更容易出現各種紕漏。雖然捅了簍子，但癌細胞不想死，怎麽辦呢？靠生產大量BCL-2這樣的蛋白，來防止“自殺程序”的啟動。BCL-2相當於癌細胞的“免死金牌”。
而Venetoclax是BCL-2靶向藥物，能讓BCL-2蛋白失活，是“尚方寶劍”。癌細胞“免死金牌”不再有效，也就走上了不歸路。
Venetoclax適用什麽癌症？
FDA加速批準的是Venetoclax用於治療染色體17p缺失的慢淋白血病，因為這類患者特別需要新藥。
17p缺失的癌細胞丟掉了17號染色體的一部分，包括一個叫p53基因。p53的存在能極大提高細胞對藥物的敏感度，所以17p缺失的癌細胞會變得對化療不那麽敏感，容易產生抗藥性或者複發。
而Venetoclax對17p缺失的慢淋白血病有效率高達71%，因此FDA加速批準上市。
從數據來看，Venetoclax對很多其它慢淋白血病亞型也是有效的，批準隻是早晚的問題。我估計即使沒有批準，醫生也會開始私下給病人使用。
別的癌症類型呢？
正巧，這個月Venetoclax對急性骨髓性白血病（AML）的結果剛剛新鮮出爐。
在其它療法都失效的AML患者中，Venetoclax疾病控製率是38%，完全響應或者接近完全效應率是19%。這雖然不如慢淋白血病，但考慮到病人情況，也是非常不錯的結果。我相信Venetoclax會很快被批準用於治療晚期急性骨髓性白血病患者。
在多發性骨髓瘤裏，Venetoclax也有完全緩解的案例，但比例較低。別的癌症，尤其是各類實體瘤的試驗還在進行，結果還不太清楚。
值得一提的是，Venetoclax針對兒童癌症（白血病，淋巴瘤和神母細胞瘤）的臨床試驗上個月剛剛啟動。在臨床前的動物模型中，它對部分兒童急淋白血病展現了不錯的療效，值得期待。
啥時候有效，啥時候無效？
找到有效的藥物後，下一個任務就是研究到底對什麽人會最有效，這是藥廠轉化醫學部的主要工作之一。精準醫療，一方麵尋找最可能受益的患者，給他們用藥，另一方麵尋找肯定無效的患者，不給他們用藥。
為什麽Venetoclax單單對慢淋白血病效果這麽好？
為什麽在急性骨髓性白血病和多發性骨髓瘤裏，有些完全緩解，有些毫無作用？
目前看來，決定Venetoclax效果，最重要的因素，是另兩個基因MCL-1和BCL-XL，尤其是MCL-1。
就像劉備，關羽，張飛一樣，BCL-2，MCL-1和BCL-XL是三個好基友，功能差不多，都是阻止細胞自殺。隻要有其中一個，細胞就不容易死。如果BCL-2有女朋友，BCL-XL和MCL1就是“備胎”，其中MCL-1通常是第一備胎。
Venetoclax之所以對不同癌症效果不同，就在於有些癌細胞沒有“備胎”，有些有“備胎”。
慢淋白血病，傻不拉幾，沒有備胎，生死全靠BCL-2。多數慢淋白血病MCL-1和BCL-XL很少，一旦BCL-2被抑製，就容易自盡，它們對Venetoclax異常敏感。
急性骨髓性白血病和多發性骨髓瘤裏麵，有少數也幾乎隻仰仗BCL-2，所以治療效果好。但更多病人會表達較高的MCL-1，有時也有BCL-XL，當備胎上崗的時候，Venetoclax就沒那麽有效了。
很多實驗證明，無論什麽癌細胞，如果有大量MCL-1，單獨使用Venetoclax效果都不佳。
未來的方向
明白了“備胎原理”，也就知道了如何讓Venetoclax更好地幫到患者。
1：Venetoclax治療前，最好進行BCL-2，MCL-1和BCL-XL蛋白檢測。如果癌細胞單單BCL2很高，而沒有MCL-1或BCL-XL，那出現良好甚至神奇療效的概率會大大增加。
2：如果癌細胞同時高表達BCL-2和“備胎一號MCL-1”，應該考慮Venetoclax和MCL-1抑製劑聯合使用。目前MCL-1抑製劑已經在臨床試驗。動物實驗表明，多數能頂住Venetoclax的癌細胞，承受不住Venetoclax和MCL-1抑製劑這個組合拳，我們拭目以待。
3：Venetoclax也可以和別的抗癌藥聯合使用。由於BCL-2對癌細胞生存很重要，即使有備胎的時候Venetoclax單獨使用不能直接殺死癌細胞，也會讓它們對別的藥更加敏感。這就像你在冬天穿了三件衣服，脫掉外麵的棉襖不會凍死，但肯定會更怕冷。比如，一些多樣性骨髓瘤模型裏，Venetoclax單獨使用效果差，但是和蛋白酶體抑製劑“萬珂”Velcade配合，效果就好了不少。
總之，Venetoclax是非常好的藥。對於隻依靠BCL-2的癌症類型，它是“神藥”。對於更多患者來說， 它是個好的起點，關鍵要找到能和它有效配合的療法，到那時，就肯定會有更多好消息。
【作者介紹】菠蘿，清華大學生物係本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在美國加州從事癌症新藥開發，著有科普書籍《癌症·真相：醫生也在讀》。
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