Science：工業化學品和爆炸品 2，4二硝基酚(DNP)逆轉2型糖尿病和脂肪肝 ZT

 

Science：違禁藥物可對抗肝髒疾病和糖尿病

2015-03-03 08:46

 

導讀：一項老鼠實驗顯示，一個曾被美國政府定義為 “極其危險且不適用於人類服用”的藥物值得被給予第二次審判的機會。 研究人員報告稱，緩釋版本的複合藥物可以逆轉糖尿病和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，它們都是無法完全治愈的疾病，並且可能導致肝硬化和肝癌。

                      

 

一項老鼠實驗顯示，一個曾被美國政府定義為 “極其危險且不適用於人類服用”的藥物值得被給予第二次審判的機會。 研究人員報告稱，緩釋版本的複合藥物可以逆轉糖尿病和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，它們都是無法完全治愈的疾病，並且可能導致肝硬化和肝癌。

 

糖 尿病已成為一種流行病。而世界各地近30%的人們患有一種鮮為人知的相關代謝疾病，非酒精性脂肪肝，一種包含家族肥胖遺傳基因的油脂聚集在肝髒中的疾病。 雖然多餘的脂肪隻會引發少量問題，但約10%至20%的人會發展為非酒精性脂肪肝炎(NASH)，簡單的炎症和疤痕都可能引發癌症和肝功能衰竭的嚴重疾 病。至今為止，還沒有藥物被批準治療任何一種情況。 “這是當今藥業最大的未滿足需求之一，”聖地亞哥加州大學的肝髒病學家Rohit Loomba說。

 

針 對這一需要，耶魯大學醫學院的內分泌學家傑拉爾德•舒爾曼和同事提出要重新使用一種有黑曆史的藥物：2，4二硝基酚(DNP)。 它最初被用作工業化學品和爆炸品，在第一次世界大戰中，法國軍火工人頻繁接觸高濃度的2,4-二硝基酚導致體重下降，也導致了少量死亡，因此引起了研究者 的注意。 之後進一步的研究顯示這種複合藥物可促使肥胖者減肥，於是在1930年代，製藥公司將DNP劃入減肥藥，無需處方。然而美國食品和藥物監管局(FDA)在 這個十年末期查禁了這種複合藥物，原因是它會造成白內障等副作用，以及導致少量的死亡。

 

盡管惡名遠揚，DNP仍舊擁有一些 優點。 通過改變線粒體的活動，一些強國可以給細胞提供能量，從而強製身體燃燒脂肪。 同時，它還能夠提供其他關於代謝的幫助。 例如，非酒精性脂肪肝和糖尿病的典型病理學基礎是胰島素抵抗，也就是說，他們的細胞無法正常響應控製血糖的激素。 然而，當舒爾曼和同事們用DNP喂老鼠時，他們發現這種藥物提高了動物的胰島素敏感性。

 

研究人員決定設計一個DNP的安全 版本，隻保留其優點。 首先，他們試圖通過創建一個主要在肝髒內活躍的版本來限製藥物的影響。 在2013年發表的一項研究裏，研究人員證明了此版本藥物的毒性約為標準DNP的十分之一。 此外，靶向藥物減少患NAFLD的老鼠肝髒內的脂肪積聚，改善了動物的胰島素敏感性。

 

但是研究人員認為他們還可以做得更 好。 在他們的新研究中，他們將DPN的原始藥物打包放入一種會在12到24小時內緩慢溶解和釋放藥物的藥丸中。 這個策略減少了血液中的DPN藥物含量。當藥物被喂給暴食高脂肪食物並發展為它們自己的非酒精性脂肪肝的版本的老鼠的時， 這種緩釋藥物約降低了老鼠90%的肝髒脂質水平 。舒爾曼和同事們今天在網上（Science）發布


Science DOI: 10.1126/science.aaa0672

• Report

METABOLIC DISEASE

Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats

1. Rachel J. Perry¹,²,³,
2. Dongyan Zhang¹,
3. Xian-Man Zhang²,
4. James L. Boyer²,⁴,
5. Gerald I. Shulman¹,²,³,*

+ Author Affiliations

1. ¹Howard Hughes Medical Institute, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA.
2. ²Departments of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA.
3. ³Department of Cellular and Molecular Physiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA.
4. ⁴Yale Liver Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA.

1. ↵*Corresponding author. E-mail: [e-mail]

• Abstract

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major factor in the pathogenesis of type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The mitochondrial protonophore 2,4 dinitrophenol has beneficial effects on NAFLD, insulin resistance, and obesity in preclinical models but is too toxic for clinical use. We developed a controlled-release oral formulation of DNP, called CRMP, that produces mild hepatic mitochondrial uncoupling. In rat models, CRMP reduced hypertriglyceridemia, insulin resistance, hepatic steatosis and diabetes. It also normalized plasma transaminase concentrations, ameliorated liver fibrosis, and improved hepatic protein synthetic function in a methionine/choline deficient rat model of NASH. Chronic treatment with CRMP was not associated with any systemic toxicity. These data offer proof of concept that mild hepatic mitochondrial uncoupling may be a safe and effective therapy for the related epidemics of metabolic syndrome, T2D and NASH.

 

 

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