肺癌檢測基因突變，該如何用藥？
賈詠 & 菠蘿
“菠蘿，我母親不吸煙，但是最近被診斷為肺癌晚期，測序發現有EGFR基因突變，易瑞沙是最好的藥物麽？進口的易瑞沙很貴，我們能使用國產藥物麽？如果對藥物產生了抗性咋辦？”
最近收到好幾個類似的問題，於是決定寫這一篇也許有點枯燥的文章，但作者相信這對中國近20萬EGFR突變肺癌病人和家屬來說是有意義的。本文主要回答下麵幾個問題：
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EGFR的突變有哪些？
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肺癌檢測出EGFR突變後有哪些藥可以選擇？
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國產的EGFR藥物更便宜，但和進口的效果有差別麽？
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如果出現了藥物抗性怎麽辦？
什麽是EGFR突變？
在已經開發出的新型靶向治療藥物中，受益最大的癌症類型恐怕要算肺癌，白血病和惡性黑色素瘤了。肺癌的治療已經進入了“半個體化”治療的階段，效果更好且副作用更小的靶向藥物正在逐漸取代傳統化療藥物成為一線藥物（病人使用的第一種藥物，現在一般是化療）。肺癌病人根據癌細胞形態分為“小細胞肺癌”和“非小細胞肺癌”。約85%肺癌病人都是“非小細胞肺癌”。現在這些病人或多或少都會做基因檢測，來看看是否適用新型靶向藥。而非小細胞肺癌中最常見，且有針對性靶向藥物的突變就是“表皮生長因子受體”（英文縮寫EGFR）突變。
現在中國好一點的腫瘤醫院都有能力進行EGFR突變檢測。之所以推廣這個檢測，是因為臨床上已經證實，如果癌症有EGFR突變，使用EGFR靶向藥物比化療要好很多。有一點作者特別想強調的是：抗癌藥物的比較，不僅僅是指病人腫瘤縮小速度和存活時間，同樣重要的是生活質量。靶向藥物和免疫治療藥物由於副作用較小，相對化療來說，在提高病人生活質量上有巨大的優勢。
正常EGFR基因對控製多種細胞生長不可或缺，從它的名字（表皮生長因子受體）就可以猜出，它對表皮生長非常重要，如果沒有EGFR信號，我們皮膚受傷後就無法正常愈合。但在通常情況下，EGFR作用都是短期，且受到嚴密控製的，它在行使完功能後（比如促進傷口愈合），就會被關閉。類似官員級別越高越容易腐敗，基因越重要就越容易被癌細胞利用。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由於種種原因產生突變，導致它不能被關閉，無休止地刺激細胞生長，最終導致癌症發生，乃至轉移。
什麽病人容易有EGFR突變？
在肺癌中，EGFR突變率和人種有直接關係，美國的研究發現白人中大概為20%，而亞裔中則是30%。但去年的一項最新研究，通過對1482個亞洲肺癌病人測序後發現，居然有高達51.4%的亞洲非小細胞肺癌病人有EGFR突變！（1）
肺癌中有EGFR突變的主流人群是：亞裔，女性，中年，無吸煙史，非小細胞腺癌。當然這不是絕對的，隻是說亞裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸煙的比吸煙的比例高，非小細胞腺癌比其它肺癌比例高。
中國不吸煙的中年婦女肺癌患者中為什麽會有這麽高的EGFR突變率仍然是科學上的一個謎，目前也沒有特別讓人信服的解釋。有人猜測和中國婦女長期在廚房做飯吸入油煙有關；也有人覺得是人種遺傳因素。不管如何，據估計，在中國人的肺癌患者中，高達40%左右都有EGFR突變！這算是不幸中的萬幸，因為更多的中國人能從EGFR新藥中獲利，菠蘿常開玩笑說外國藥廠意外地為中國人研究了一個新藥。
第一代靶向藥物能治療哪些EGFR突變？
EGFR的突變並不完全一樣，而是有幾十種亞型，但最主要是兩種：第一種是L858R，也就是EGFR蛋白的第858個氨基酸從L突變成了R，第二種是“19號外顯子缺失”，也就是EGFR蛋白中負責抑製它活性的一部分被切掉了。（上麵這兩句話很學術，菠蘿認為對家裏還沒有病人的不太重要，看不懂可以直接跳過）。這兩種突變占到所有肺癌EGFR突變的90%，因此如果病人被診斷為EGFR突變肺癌，那多半就是這兩種突變之一（2）。大家拿到檢測結果的時候，如果看到是EGFR突變，請留意一下是哪一類突變，因為如果不是這兩大類突變，下麵講的靶向藥物可能無效。但是萬一是那10%中少見的突變（比如18號外顯子或20號外顯子突變），也不要絕望，有別的藥物可以用，這裏由於篇幅原因這裏暫時不講，歡迎寫信向菠蘿谘詢。
如果病人確實被診斷為這兩種主流EGFR突變，那就是使用第一代EGFR靶向藥物的最佳人選。最有名的第一代針對EGFR的靶向藥是易瑞沙（Iressa）和特羅凱（Tarceva）。這兩個藥功能非常像，都對兩種主要的EGFR突變有效，沒有哪個更好的問題。易瑞沙在中國用得多，很大原因是因為它在中國首先上市。目前，易瑞沙在亞洲和歐洲用得多，特羅凱在美國用得多。這兩種藥的臨床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹瀉和無食欲，造成這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑製肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑製正常細胞的EGFR功能。前麵我提到了正常EGFR對表皮生長非常重要，因此EGFR藥物使用後產生皮疹是可以預想到的。這也不一定全是壞事，因為皮疹的出現是臨床醫生用來確認藥物已經起效的最簡單直接的標誌。
國產藥和進口藥有差別麽？
和多數抗癌藥物一樣，進口藥比如易瑞沙和特羅凱都非常貴，每個月高達1萬多人民幣。因此中國政府和企業也一直努力開發自己的EGFR靶向藥物。2011年浙江貝達藥業開發的EGFR靶向藥物凱美納（埃克替尼）頂著光環在中國上市，號稱第一個中國自己做出來的小分子靶向抗癌藥物。
從純科學來看，凱美納並不算100%原創，它和進口的特羅凱長得非常非常像（見下圖），這其實是找到了外國藥廠專利保護的一個漏洞。大藥廠的老總在哭泣，他們的專利律師肯定挨批了。
進口特羅凱和國產凱美納，看出差異有多小了麽？
對中國的病人來說，凱美納的出現是100%的好事，第一，它比進口藥便宜不少（雖然我覺得定價還是貴了）；第二，因為它不算完全原創，而是進口藥的“近親”，因此它的療效和副作用都和進口藥非常一致，這避免了很多臨床風險。坦白說，如果真是完全不同的藥，又沒有在國外臨床測試數據，那就更加值得擔心。凱美納在中國順利完成了三期臨床實驗，其參照組不是化療，而是進口易瑞沙，足見其信心。試驗結果也確實證明凱美納和易瑞沙療效沒有區別（3）。所以如果醫生推薦，大家可以放心地使用國產EGFR靶向藥物凱美納。
抗癌新藥研發是件特別困難的事情，隻要能合法地讓更多病人用上新藥，大家應該強烈支持中國本土製藥企業。以前寫文章批評中國的亂象比較多，有人說作者被美國人洗腦了。唉，其實菠蘿一顆中國心，說起來都是淚。
出現抗藥性了怎麽辦？
第一代的靶向藥物，雖然療效顯著，但無論是易瑞沙，特羅凱還是凱美納，多數病人都會在使用藥物1到2年左右，出現抗藥性，腫瘤可能開始反彈，這個時候怎麽辦呢？
每個病人對第一代藥物產生抗藥性的原因不盡相同，但是超過一半的病人是因為EGFR基因又產生了一個新的突變：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，這個突變直接導致第一代藥物失效（4）。
於是科學家開發了第二代EGFR抑製劑，代表產品是阿伐替尼（afatinib），它不僅和第一代藥物一樣，能抑製兩種主流EGFR突變，同時還能抑製新的T790M突變。可惜第二代藥物在臨床上的效果令人失望，主要原因是第二代藥物雖然抑製新蛋白突變能力更強，它抑製正常EGFR的能力也第一代藥物更強，因此出現的副作用也更嚴重，這直接影響了對病人的給藥劑量和頻率。由於劑量比理想狀態低，因此對腫瘤的抑製作用很有限。這就是我以前文章提到的藥物“治療指數（Therapeutic Index）”偏低：一個抗癌藥物的好壞不僅僅看它殺死癌細胞的能力如何，也要看它影響正常細胞的能力，這倆特性差異越大越好，化療藥物一般兩者都高，各種垃圾保健品兩者都低，因此都不理想 。
失敗是成功之母，藥廠並沒有放棄，因為我們在這個過程中意識到，要開發更好的EGFR靶向藥物，必須要找到能抑製新的T790M突變，且不影響正常EGFR的抑製劑。明確目標後，大藥廠的第三代EGFR的研發競賽就轟轟烈烈地開始了。目前第三代EGFR靶向藥物還沒有被FDA批準上市，但有幾個已經在3期臨床實驗，代表藥物是Clovis公司的CO1686，阿斯利康的AZD9291和諾華的EGF816（藥物上市前一般都隻有代號，沒有名字）。這幾個三代藥物在臨床上都對由於T790M突變而對一代藥物產生抗性的的肺癌病人有不錯的療效，同時因為第三代藥物不再影響正常的EGFR基因功能，皮疹和腹瀉等副作用都大大減少，病人生活質量進一步提高。由於這些原因，第三代EGFR抑製劑應該今年會被FDA批準，用於對易瑞沙等藥物產生抗性的病人。另外，由於第三代藥物和第一代藥物一樣能夠抑製主流EGFR突變（L858R和19號外顯子缺失），從長遠來看，第三代藥物有可能會取代易瑞沙，成為治療EGFR突變肺癌的一線藥物。目前臨床實驗正在比較直接使用三代藥物，和先使用一代藥物再使用三代藥物，哪種效果更好。
針對EGFR突變肺癌已經開發出三代靶向藥物（菠蘿娃插畫作者：engrafico）
寫在最後
和20年前相比，格列衛，易瑞沙等抗癌靶向藥物不僅明顯延長了很多癌症病人的生命，同時由於副作用小，可以口服，極大改變了病人的生活質量。 癌症很難治愈，因為它不斷進化，不斷對靶向藥物產生抗藥性，科學家都在很努力地理解這種進化，並試圖找到它的弱點來開發新藥物。雖然開發抗癌新藥過程中有很多挫折，但整個領域明顯是在進步的，新的靶向藥物和免疫藥物都給我們帶來了很大的希望。如果你不幸得了癌症，請不要灰心，如果你對藥物產生了抗性，也不要放棄，不僅因為樂觀的心態是增強免疫係統對抗癌症的利器，同時，我們正在為之奮鬥的下一個藥物也許就能治好你！
本文是菠蘿特約好友賈詠博士一起合作完成。賈詠博士本科畢業於華東理工大學，博士畢業於美國馬裏蘭大學，目前在某跨國藥企主持最新第三代EGFR靶向藥物的開發和臨床實驗。
參考文獻：
1:Shi Y, Au J S-K, Thongprasert S, et al, (2014) A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER). Journal of Thoracic Oncology; 9(2):154-162
2: Arcila ME, Nafa K, Chaft JE, et al (2013) EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol Cancer Ther; 12:220-229.
3: Shi Y, Zhang L, Liu X, et al (2013) Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. The Lancet Oncology;14(10): 953–961
4: Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al (2011) Genotypic and Histological Evolution of Lung Cancers Acquiring Resistance to EGFR Inhibitors. Sci Transl Med; 3(75):75ra26
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