天然產物如能治療癌症，其適應症（能治什麽病），藥物製劑（靜脈？ 口服？。。。）劑量都可以申請專利。 砒霜治白血病的基礎工作都是中國人做的，而且申請了專利， 最後還是拚不過美國公司的專利。 值得注意的是急性早幼粒型白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）病人非常少，資本家都如此急吼吼，其他天然產物如能治療很多癌症病人， 那專利戰恐怕要打開頭了。。。
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博文
從三氧化二砷治療白血病的案例看中美知識產權運作能力的巨大差距 
精選
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我國在砒霜治療急性早幼粒型白血病方麵的開創性研究
砒霜是中國古代傳統的“毒物”。明代《本草綱目》記載了利用砒霜以毒攻毒的一些應用：“砒石解毒治壅（yōng）、爛肉，蝕瘀腐、瘰鬁（luǒ lì）”。
二 十世紀70年代開始，哈爾濱醫學院第一附屬醫院借鑒民間方子，製備了含有由砒霜、氯化亞汞的“癌靈1號”注射液[1]。在臨床實踐中, 哈醫大一院的醫生們逐步發現“癌靈1號”可單獨治療白血病，且對急性早幼粒型白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）效果最好[2, 3]。在90年代初，又去除了有毒副作用的氯化亞汞，明確指出砒霜（即三氧化二砷）是“癌靈1號”的有效成分，單獨使用三氧化二砷（以下簡稱ATO）注射 液即可治療急性早幼粒白血病[4]。
1994-1996年，上海瑞金醫院與哈醫大一院展開合作研究，應用ATO治療對反式維甲酸和化療不敏感的APL病人，取得良好治療效果[5]。相關研究結果發表在1997年的《Blood》雜誌，引發國際關注。
中國的知識產權保護情況
1995年8月23日，哈爾濱醫學院第一附屬醫院以張亭棟為發明人申請了中國專利，1999年8月11日拿到授權，專利號為ZL95108768.1[6]。該專利隻有一個獨立權利要求：
“1.一種抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液，其組成包括：注射用水，其特征是：所述的注射用水中溶有三氧化二砷1-10克，氧化鈉8克，共計1000毫升。”
這是一個典型的注射液組分專利。由於“癌靈”的成分早已公開，1995年專利的新穎性主要在於去除了輕粉（氯化亞汞）。該專利存在以下幾點嚴重的缺陷：
1. 發明點遺漏
該專利所稱的“注射用水”其實指的治療藥品的起始配製液，而並不是注射入人體時的組分濃度或治療病人每日所需的劑量。這樣的權利要求完全沒有保護到這一科技成果的核心價值點，嚴重的影響了技術的價值。
2. 權利要求範圍太窄
注射用水液組分保護範圍狹窄，ATO或氯化鈉的含量稍多或稍少於權利要求所述的範圍，就可以輕易繞過該專利。如溶解0.5g ATO於1L水中配製起始溶液，稀釋成最終注射液時稀釋比例減半，也可以達到相同的效果而不侵權。
3. 權利要求沒有上位
在 權利要求中提到的適應症包括白血病、肝癌、淋巴瘤。一般情況下，專利中一種藥物能治療三種以上的腫瘤，原則上能拿到這種藥物治療所有腫瘤的權利要求。但是 此專利中並沒有對ATO適應症進行上位。更為重要的是，雖然李元善與張亭棟早在1988年就已經用ATO對白血病外的癌症進行了研究[7]，但是該專利的 實施例中完全沒有提及ATO治療肝癌、淋巴瘤的內容。因此，即使是ATO治療肝癌、淋巴瘤的這兩種適應症，被無效的風險也很高。
值得注意的是，1996年，張亭棟也在美國申請了專利，申請號08702011，並要求了中國的優先權，但是在美國審查並不順利[8]。直至2004年4 月11日，該專利終於在美國拿到授權，即US6720011[9]。美國專利的授權權利要求範圍相較於中國專利沒有實質性的突破。其權利要求1的範圍與中 國授權專利的主要區別在於：1.將中國專利的“注射用水中溶有三氧化二砷1-10克，氧化鈉8克，共計1000毫升”換算成了組分百分比。2.藥物的適應 症僅針對白血病，去除了無實施例支持的肝癌與淋巴瘤適應症，3.增加了10%葡萄糖的組分。獨立權利要求3保護的範圍稍大，要求了0.1%-1% ATO溶液治療白血病的用途。美國專利的權利要求依然存在重大缺陷，作為一個注射液組分的專利，隻要求了稀釋使用前的ATO起始配製液的濃度，沒有要求最 終注入人體的ATO濃度，也沒有要求ATO治療病人的日劑量，致使發明無法得到有效保護。2012年6月5日，這一專利在美國因不交專利費而無權。
美國的跟進研究和知識產權運作
1997 年，美國Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（以下簡稱SK中心）的Raymond P. Warrell, Jr.博士在獲知中國這一科研成果後，迅速開始了對這一藥物的布局。首先，他在美國組織了用ATO治療了12例APL的1期臨床試驗，效果良好；隨後組織 了包括40個病人的多中心參與的2期臨床試驗，獲得巨大成功[10]。
在美國的臨床實驗中所用劑量參考了中國的臨床實驗數據，後來由於受試病人中的兒童對固定劑量的ATO有強烈副作用反應，Raymond等根據病人體重進行 了劑量改進，最終確定0.15mg/kg的ATO每日治療劑量。據此，1997年11月10日，SK中心申請了ATO治療白血病的劑量方麵的臨時專利，申 請號60064655[11]。
SK中心的工作受到了資本的青睞，1997年3月，派拉蒙投資公司（Paramount Capital）出資成立了PolaRx Biopharmaceuticals Inc.（以下簡稱PolaRx公司）。公司的核心成員包括Raymond P. Warrell, Jr.博士與Fred Mermelstein博士這樣精通的早期藥物研發與專利布局的資深人士[12]。PolaRx公司成立之後，為了使得ATO能順利上市，開展了一係列的 知識產權運作。
首 先， 1998年2月9日，PolaRx公司許可了SK中心的60064,655專利[13]。PolaRx公司許可SK中心的專利後，利用美國專利申請規則， 多次提出continuation，至今在全球已經申請了54個同族專利，其中進入FDA Orange Book列表的專利有六個。這一係列專利要求了ATO按照體重使用的劑量每人每天0.15 mg/kg治療APL的方法，並對ATO所治療APL的具體表征、使用劑量微調、首次治療範圍、治療周期等方麵進行了詳細的定義[11]。
1998 年3月3日，憑借Raymond組織的ATO治療APL的臨床二期試驗，PolaRx公司獲得了美國孤兒藥指定權（Orphan drug designation），編號97-1096[13]。所謂孤兒病，是指每百萬人口中的患者少於1000人的罕見病。因為病人數量少，市場小，醫藥公司 缺乏開發相關藥物的熱情。為了激勵孤兒病藥物開發，美國規定“在治療孤兒病的任何藥物問世後的7年之內，如果再出現治療同一種病的其他新藥，衛生部不對其 發放許可證[14]。”因此PolaRx公司得到了ATO治療APL除專利外的另一層保護。
接著，PolaRx公司許可了中國的兩個專利。1999年5月24日，PolaRx公司通過Samuel Waxman Cancer Research Foundation（以下簡稱Waxman基金）許可獲得了哈醫大一院張亭棟在美專利，也就是ATO起始配置液的組分專利[13, 15]。1998年8月5日，PolaRx公司又從北京人民醫院血液病研究所獲得了雄黃治療血癌的專利的全球獨占許可[16]。值得一提的是，從北京人民 醫院血液病研究所2002年《Blood》雜誌發表的臨床實驗結果來看，雄黃治療APL也具有很好療效，而且相較ATO具有可口服、毒性低等優勢 [17]。很顯然，PolaRx公司許可雄黃專利的目的是防止競爭產品上市、為ATO上市並取得壟斷創造條件。在雄黃的許可合同中，由於中方缺乏對 PolaRx公司的關鍵性約束條款，如缺乏產品開發時間和專利回收的約定，導致該專利被束之高閣，雪藏至今。
美國三氧化二砷藥物Trisenox®上市
2000年3月，美國Cell Therapeutics的全資子公司CTI Technologies, Inc. (CTIT)並購PolaRx公司，總價5百萬股（市價約3400萬美元）+1400萬美元+2%銷售提成，獲得TRISENOX的全球權利[13]。 2000年9月25日，美國FDA批準Trisenox® 上市，現在售價約為300美元支天。而ARSENIC TRIOXIDE的orange book編號為N021248[18]。PolaRx公司作為一家僅成立3年的小微型公司，通過小規模的臨床2期試驗與知識產權運營，掙得了超過4千8百萬美元的收益，並創造在美從臨床試驗到藥品上市隻用30個月的行業紀錄！
值 得注意的是，Trisenox®在銷售中使用小安瓿（ampule），10mL一瓿，ATO濃度為 1 mg/mL。僅從專利角度，這一濃度落入了張亭棟專利中起始ATO 濃度1-10 mg/mL的保護範圍。但奇怪的是，據知情人士透露，哈爾濱醫學院第一附屬醫院最終沒能獲得藥物在美國市場銷售的相關收益。推測原因可能有以下幾點：
1. 美方對ATO最終使用濃度進行了改進。Trisenox® 在ATO注入人體濃度上采用0.038-0.091 mg/ml。而張亭棟專利中1-10 mg/mL的保護範圍僅是限定在起始安瓿的濃度，而沒有在權利要求中明確表述最終施用的濃度，根據專利說明書能算出ATO最終滴注濃度為0.020 mg/mL[19]。
2. 張亭棟的專利在2000年Trisenox®上市時還沒有在美國授權，2004年授權後也沒有進入FDA orange book的列表。
3. 張亭棟專利的國外開發權首先被Waxman基金以極低的價格取得，後又被PolaRx轉手獲得，其中的許可合同條款很可能存在隱藏的不平等條款，規避了PolaRx公司的支付責任。
ATO藥物雖然在美國、歐洲、日本等地相繼上市，但沒能在國際上為中國掙得應有的利益；而雄黃（四硫化四砷）治療白血病的藥物更是被完全雪藏，至今沒有藥品上市，中方自然也無法獲得收益。
PolaRx公司目光長遠的專利布局
在PolaRx公司成立之初，該公司即開始在砷化物治療腫瘤整個領域進行布局。除了上述介紹的通過專利運作促使Trisenox®成功上市用於治療白血病，PolaRx公司還持續進行砷化物治療實體瘤領域的專利布局。
1997 年10月15日，在沒有開展任何實質性研究的情況下，PolaRx公司提出了砷化物治療實體瘤的美國臨時專利申請（Provisional patent application），一舉搶占了該領域的優先權。利用美國continuation-in-part（CIP）的申請規則，不斷分案，補充數據，獲 得了砷化物治療多種實體瘤的專利，如今已經在世界各國申請了70個同族專利[20]。
值得注意的是，僅是在美國FDA clinical trials官方備案進行的砷化物治療腫瘤的臨床研究就多達121個。 PolaRx公司的專利作為基礎專利，dominate了該領域，為其後續收益奠定了基礎。
啟示
由於缺乏知識產權質量管理與交易管理，中國的醫生與科學家們辛勤研究了30多年的偉大科技成果最終轉化為了美國公司的經濟利益，這一教訓值得深思。經過這些年的發展，中國已經初步逐步具有了產生世界級科研成果的潛力，然而知識產權管理和運作能力依然落後、專業化國際化人才嚴重缺失。這一短板將嚴重影響我國科技成果的有效轉化和國家競爭力的進一步提升，如不改善，將有更多的技術流失。
本文意在拋磚引玉，如有錯漏之處請多批評指教。
附注：中國的三氧化二砷藥品
1998 年，哈爾濱醫大藥業有限公司成立。1999年，公司拿到生產批文：國藥準字H19990191，商品名伊泰達。這一成果因還為效果突出被破格提升為二類中 藥。2008年，北京雙鷺藥業拿到生產批文。如今伊泰達國內售價在一支130-200元之間。具體用法為亞砷酸注射液(10mg)加入250～500ml 生理鹽水或5%葡萄糖溶液（0.020-0.038 mg/ml）中每日一次靜脈滴注3～4h滴完[21]。
參考文獻
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