[新華社] 青蒿素雖有活性但水溶性吸收性差難以製劑。後來成藥的是經過化學改造的衍生物注射劑

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創新藥物蒿甲醚的研究

2009年09月23日 10:24:27 　來源：新華網

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作者：中國科學院上海藥物研究所離休幹部張淑改

瘧疾自古是人類一大疾病。七十年代前瘧疾仍然肆虐我國廣大地區。二戰時西方發明的抗瘧藥氯喹在六十年代初就因瘧原蟲對它產生抗性，開始失效，而且這種抗性很快蔓延亞、非、拉各洲廣大瘧區。每年有三千萬左右的瘧疾病人缺乏治療藥物，其中一、二百萬人死亡。越戰期間，瘧疾是戰鬥在熱帶雨林中的越南戰士減員的主要原因。胡誌明主席訪華時，特向毛主席提出，要求中國幫助解決這一難題。一九六七年五月二十三日經周恩來總理批示，迅即由衛生部、總後勤部、化工部、國防科委、國家科委及中國科學院組成“五二三領導組”，在全國組織科研力量開展研究。我所也立即在植物化學、化學合成及藥理三個研究室抽調人力組成五二三任務組，進行植物提取及化合物合成，並建立鼠瘧模型。研究中曾發現了一些有效的化合物，如仙鶴草酚、常咯啉等。

1972年中醫研究院中藥研究所、山東省中醫藥研究所及雲南省藥物研究所等單位根據我國古代醫藥書籍記載，先後從中草藥青蒿中分離到抗瘧有效成分“青蒿素”（Qinghaosu或Artemisinin），經臨床試用證明對惡性瘧疾有效（包括抗氯喹的惡性瘧）。這是十分令人振奮的進展，五二三領導組立即組織各方力量協作研究。1974年由中國科學院有機化學研究所與中醫研究院中藥研究所進行青蒿素化學結構的測定。證明它是含有過氧基團的倍半萜內酯化合物，結構十分新穎。1976年中國科學院生物物理研究所用X射線衍射法測定了青蒿素的晶體結構。

蒿甲醚（Artemether）的研究

青蒿素在胃腸道中不易吸收，生物利用度低，複發率高。此外，它在水及油中的溶解度均小，難以製成適當劑型。1976年全國五二三領導組向我所下達任務，要求改變青蒿素的化學結構，尋找療效更好，複發率低，易於製成適當劑型的抗瘧藥物。在我所五二三任務組內，由植化室對青蒿素的化學結構進行較劇烈的改造，合成室進行結構小改造，製備的化合物由藥理室在鼠瘧模型上進行抗瘧活性試驗。植化室原希望通過一係列化學反應發現有效化學基團，但實驗證明將分子結構進行劇烈的改變後即失去療效。植化室研究人員還進行了青蒿素體內代謝轉化的研究，希望發現有效結構的線索。但證明口服吸收不好，多以原型藥排出體外。青蒿素在人體內代謝後的轉化物均無抗瘧活性，代謝轉化物失去過氧基是失活化過程。合成室研究人員注意到青蒿素分子內的過氧基團，它會起什麽作用？他們用鈀碳氫化還原製成脫氧青蒿素，用鋰鋁氫還原製成二氫青蒿素，發現缺少了過氧基團也就失去了抗瘧活性。以後他們又合成了一些簡單的過氧化合物，但抗瘧效果很低，表明青蒿素母核也是不能忽略的。二氫青蒿素的抗瘧效果是青蒿素的二倍，但它的溶解性能沒有改善。為此合成室研究人員設計和合成了二氫青蒿素的醚類、羧酸酯類及碳酸酯類三類衍生物。經抗鼠瘧試驗證明，多數衍生物的抗瘧活性超過了青蒿素，如醚類中的甲醚衍生物（SM 224）活性是青蒿素的6倍，乙醚衍生物是3倍；而羧酸酯和碳酸酯類中有不少在10倍以上。在上述三類衍生物中各選出一個抗瘧活性最好的化合物，進行大動物毒性試驗。由於植化室在進行結構改造過程中，也曾合成過甲醚衍生物，方法更簡便，所以即由植化室提供醚類衍生物SM 224，合成室提供羧酸酯類衍生物SM 108及碳酸酯類衍生物SM 242。根據毒性試驗結果及它們的穩定性、溶解度及生產成本等因素，選出醚類化合物SM 224作為候選藥，定名為“蒿甲醚”。蒿甲醚的油溶性大，易製成油針劑。我所還研究了蒿甲醚的吸收、分布、排泄、藥物代謝動力學、對免疫功能的影響、對胚胎毒性和無致畸性以及蒿甲醚在體內的化學轉化等，這些資料對蒿甲醚的臨床試用提供了依據。

全國五二三辦公室把蒿甲醚的臨床試驗安排在海南現場。由廣州中醫學院五二三臨床組承擔。 1978年7月瘧疾高發期到來，廣州中醫學院醫務人員到達海南現場，我所科研人員也隨同深入瘧區，開展臨床觀察。首批17例瘧疾患者全部臨床治愈。好消息傳來，五二三領導組立即組織力量，先後在我國海南、雲南、廣西、湖北與河南五省瘧疾流行地區，用蒿甲醚油針劑，按照統一的臨床治療方案，開展大規模臨床觀察。我所科研人員也先後分頭深入瘧區，參加臨床試驗。臨床組總結1978-1980年治療的瘧疾病人1088例，其中惡性瘧829例（包括腦型瘧56例、確證抗氯喹病人99例），間日瘧259例，各地臨床治療效果基本一致。829例惡性瘧臨床近期治療率100％，其中用藥600－640毫克者457例，在24-48小時退熱，瘧原蟲轉陰。其中354例一個月追蹤複發率7%，遠低於青蒿素。抗氯喹病例也全部治愈。其退燒和殺死瘧原蟲的速度均超過已知抗瘧藥，特別是能搶救危重的惡性瘧病人，如腦型瘧等。鑒定總結時認為“蒿甲醚具有高效（劑量小）、速效（退熱快、血中原蟲消失快）、毒性低（副反應輕，未發現與該藥有肯定有關的毒性反應）、便於使用等”優點。各地使用蒿甲醚，認為它有：“兩個獨到”，即治療抗氯喹惡性瘧有獨到之處，在製劑與效價上比青蒿素有獨到之處；“兩個可靠”，即在治療危重型瘧疾的療效迅速可靠，在抗性地區治療惡性瘧可靠；“兩個受歡迎”，即由於製劑的改進，注射部位不再腫痛，病人兒童願意打針，醫護人員樂意用藥。因此，臨床證明蒿甲醚確實是治療瘧疾的全新武器。至今在全世界已應用二十餘年，尚未發現抗藥性。

青蒿素在四川、重慶、雲南一帶產的黃花蒿中含量高，容易提取。在全國五二三領導組辦公室的安排下，由我所植化室五二三組的同誌到昆明製藥廠進行中試，總結鑒定意見認為：“蒿甲醚工藝簡便，質量穩定，原料立足國內，應盡快生產，供應臨床。”1987年中國正式批準蒿甲醚生產和出口。在我所研究蒿甲醚的同時或以後，國內還研究成功青蒿琥酯及二氫青蒿素，先後批準生產。