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二甲雙胍抑製線粒體甘油磷酸脫氫酶
二甲雙胍是二型糖尿病最有效的治療藥物之一，這種藥物能特異性減少肝髒糖異生。糖異生又稱為葡糖異生，由簡單的非糖前體（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）轉變為葡萄糖或糖原的過程。糖異生保證了機體的血糖水平處於正常水平。二甲雙胍不影響胰島素釋放，具有減肥作用和並不會引起低血糖。50多年來，二甲雙胍在世界範圍內被廣泛使用，但是科學家並不了解二甲雙胍為什麽能抑製肝髒糖異生的分子機製。耶魯大學醫學院細胞與分子生理學係Gerald I. Shulman等研究發現，二甲雙胍原來是通過抑製線粒體甘油磷酸脫氫酶產生的這一效應，文章剛剛在《自然》在線發表，這一研究不僅增加了關於二甲雙胍治療糖尿病的分子機製解釋，而且對開發新型糖尿病治療藥物提供了理論基礎。
NADH made in the cytosol by glycolysis cannot cross the mitochondrial membrane and contribute electrons to the electron transport chain (ETC) for ATP synthesis. Two mechanisms, the reversible malate–aspartate shuttle and (a) the unidirectional glycerophosphate shuttle, oxidize NADH in the cytosol and transport electrons into the mitochondria through metabolic intermediates. The glycerophosphate shuttle is composed of cytosolic and mitochondrial glycerophosphate dehydrogenases, two structurally distinct enzymes. b, Metformin had no effect on cGPD, which consists of two subunits and catalyses the conversion of dihydroyacetone phosphate (DHAP) to glycerol-3-phosphate (G-3-P), oxidizing one NADH. c, Metformin inhibited the activity of rat mGPD, a FAD-linked enzyme that transmits electron pairs to the electron transport chain through the quinone pool, purified from liver by immunoprecipitation. Inhibition of rat mGPD was non-competitive. Data shown are the average of five separate experiments. d, Metformin inhibited pure, recombinant human mGPD non-competitively, and decreased Vmax without affecting the Michaelis constant (Km). Data shown are representative of two experiments. e, Metformin also inhibited the activity of the bacterial mGPD isoform, Pediococcus sp. α-glycerophosphate oxidase, showing non-competitive kinetics. Data are mean?±?s.e.m. (n = 4 or 5 technical replicates). *P?
研究發現，二甲雙胍可非競爭性抑製這種氧化還原穿梭酶線粒體甘油磷酸脫氫酶的活性，導致肝髒細胞氧化還原狀態改變，減少乳酸和甘油向葡萄糖的轉化，使肝髒細胞糖異生速度下降。急性或慢性小劑量給二甲雙胍處理，肝髒細胞漿還原性增強，而線粒體還原性降低（電子從細胞漿向線粒體傳遞效率下降），有效減少肝髒細胞內源性葡萄糖的產生。寡聚核酸阻斷肝髒細胞線粒體甘油磷酸脫氫酶基因表達，也可以產生和二甲雙胍慢性處理類似的效應，能消除二甲雙胍慢性處理引起的細胞漿還原性增強的效應（為什麽？），減少細胞漿葡萄糖濃度，抑製肝髒細胞內源性葡萄糖的產生。用線粒體甘油磷酸脫氫酶基因敲除動物，能重複出類似效應。
關於二甲雙胍的研究，一直是學術上很受重視的課題，除這是一種有效治療糖尿病的藥物以外，大量研究證明這種藥物能作為減肥藥，能延長動物壽命，對多種器官損傷具有預適應效應。一般來講，具有代謝調節的藥物和分子，往往具有相對廣泛的效應。現在的這一發現是二甲雙胍能幹擾能量代謝最關鍵的步驟，就是電子從細胞漿向線粒體傳遞的過程，這當然是可以產生明顯的代謝調節效應。也是產生多種生物學效應的基礎。作為一種酶抑製劑，往往具有多重生物學效應，一方麵是代謝物改變會引起繼發性效應，例如這個分子引起細胞內代謝環境發生的改變可以產生更多效應。另外，這種酶抑製劑也可能具有廣泛性，就是說可能會對其他類似的酶產生效應。這種效應更可能是藥物產生副麵效應的基礎，當然也可能是產生治療效應的基礎。這些問題都是需要進一步研究的。
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13270.html#affil-auth
二甲雙胍抑製線粒體甘油磷酸脫氫酶
二甲雙胍是二型糖尿病最有效的治療藥物之一，這種藥物能特異性減少肝髒糖異生。糖異生又稱為葡糖異生，由簡單的非糖前體（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）轉變為葡萄糖或糖原的過程。糖異生保證了機體的血糖水平處於正常水平。二甲雙胍不影響胰島素釋放，具有減肥作用和並不會引起低血糖。50多年來，二甲雙胍在世界範圍內被廣泛使用，但是科學家並不了解二甲雙胍為什麽能抑製肝髒糖異生的分子機製。耶魯大學醫學院細胞與分子生理學係Gerald I. Shulman等研究發現，二甲雙胍原來是通過抑製線粒體甘油磷酸脫氫酶產生的這一效應，文章剛剛在《自然》在線發表，這一研究不僅增加了關於二甲雙胍治療糖尿病的分子機製解釋，而且對開發新型糖尿病治療藥物提供了理論基礎。
NADH made in the cytosol by glycolysis cannot cross the mitochondrial membrane and contribute electrons to the electron transport chain (ETC) for ATP synthesis. Two mechanisms, the reversible malate–aspartate shuttle and (a) the unidirectional glycerophosphate shuttle, oxidize NADH in the cytosol and transport electrons into the mitochondria through metabolic intermediates. The glycerophosphate shuttle is composed of cytosolic and mitochondrial glycerophosphate dehydrogenases, two structurally distinct enzymes. b, Metformin had no effect on cGPD, which consists of two subunits and catalyses the conversion of dihydroyacetone phosphate (DHAP) to glycerol-3-phosphate (G-3-P), oxidizing one NADH. c, Metformin inhibited the activity of rat mGPD, a FAD-linked enzyme that transmits electron pairs to the electron transport chain through the quinone pool, purified from liver by immunoprecipitation. Inhibition of rat mGPD was non-competitive. Data shown are the average of five separate experiments. d, Metformin inhibited pure, recombinant human mGPD non-competitively, and decreased Vmax without affecting the Michaelis constant (Km). Data shown are representative of two experiments. e, Metformin also inhibited the activity of the bacterial mGPD isoform, Pediococcus sp. α-glycerophosphate oxidase, showing non-competitive kinetics. Data are mean?±?s.e.m. (n = 4 or 5 technical replicates). *P?
研究發現，二甲雙胍可非競爭性抑製這種氧化還原穿梭酶線粒體甘油磷酸脫氫酶的活性，導致肝髒細胞氧化還原狀態改變，減少乳酸和甘油向葡萄糖的轉化，使肝髒細胞糖異生速度下降。急性或慢性小劑量給二甲雙胍處理，肝髒細胞漿還原性增強，而線粒體還原性降低（電子從細胞漿向線粒體傳遞效率下降），有效減少肝髒細胞內源性葡萄糖的產生。寡聚核酸阻斷肝髒細胞線粒體甘油磷酸脫氫酶基因表達，也可以產生和二甲雙胍慢性處理類似的效應，能消除二甲雙胍慢性處理引起的細胞漿還原性增強的效應（為什麽？），減少細胞漿葡萄糖濃度，抑製肝髒細胞內源性葡萄糖的產生。用線粒體甘油磷酸脫氫酶基因敲除動物，能重複出類似效應。
關於二甲雙胍的研究，一直是學術上很受重視的課題，除這是一種有效治療糖尿病的藥物以外，大量研究證明這種藥物能作為減肥藥，能延長動物壽命，對多種器官損傷具有預適應效應。一般來講，具有代謝調節的藥物和分子，往往具有相對廣泛的效應。現在的這一發現是二甲雙胍能幹擾能量代謝最關鍵的步驟，就是電子從細胞漿向線粒體傳遞的過程，這當然是可以產生明顯的代謝調節效應。也是產生多種生物學效應的基礎。作為一種酶抑製劑，往往具有多重生物學效應，一方麵是代謝物改變會引起繼發性效應，例如這個分子引起細胞內代謝環境發生的改變可以產生更多效應。另外，這種酶抑製劑也可能具有廣泛性，就是說可能會對其他類似的酶產生效應。這種效應更可能是藥物產生副麵效應的基礎，當然也可能是產生治療效應的基礎。這些問題都是需要進一步研究的。
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