帶狀皰疹後遺神經痛的治療進展(from China)

中華疼痛學會副主任委員, 廣州市紅十字會醫院疼痛科  王家雙

 近年來，有關帶狀皰疹後遺神經痛治療概念的最大變化在於提倡在臨床實施“神經功能調節治療和神經損傷修複治療以及疼痛康複治療”。由於對於有關再損傷治療結果的質疑已經逐漸引起臨床醫師的警惕。

一、定義

    近年來，Watson和Loeser（2001）提出將急性帶狀皰疹臨床治愈後持續疼痛超過1個月者定義為後遺神經痛(Postherpetic neuralgia，PHN)。從國內、外疼痛醫學臨床上看，急性帶狀皰疹後遺神經痛無疑是困擾中、老年人群的頑痛症之一，是公認的世界級疼痛性疾病。其疼痛持續時間短則1-2年，如無有效的控製疼痛的方法，一般病史可以長達3年以上，個別患者病程最長者甚至超過10年。患者長期遭受劇烈疼痛的折磨而苦不堪言，不僅情緒低落，生存和生活質量嚴重降低，由於患者四處求醫使得醫療費用大幅度增加，工作和社交能力降低甚至喪失。 

二、病程和病理改變

急性帶狀皰疹後遺神經痛的病程一般約1-5年，但在臨床上我們經常見到病史>5年的病例。有關急性帶狀皰疹後遺神經痛的病理改變和發生機製目前尚未完全明了，急性帶狀皰疹後遺神經痛的疼痛雖然與急性帶狀皰疹相關，但究竟單純是急性帶狀皰疹時間上的延續或是性質不同的另一類疼痛仍有不同看法，多數學者傾向認為它們是兩類不同性質的疼痛。

【發病率和多發部位】

總的來說，急性帶狀皰疹後遺神經痛的發病率與年齡成正比，Morages（2001）曾經統計過一組病例，10-19歲的發生率為4%，20-29歲為2%，30-39歲為15%，40-49歲為33%，50-59歲為49%，60-69歲為65%，70-79歲為74%；而疼痛時間持續>1年的可能性在10-49歲組為4-10%，50-79歲組為18-48%，個別患者可長達10年或更久。好發部位及比例分別為：頭麵部占15%，頸項部為12%，胸背部為55%，腰腹部為14%，骶尾部為3%，全身性占1%左右。

三、臨床表現

【疼痛性質和發作頻率】

由於大多數帶狀皰疹後遺神經痛患者的疼痛都屬於重度疼痛，疼痛的類型也同樣具有特征性臨床的表現，疼痛程度非常劇烈，疼痛常常難以忍受。

1、    自發性閃電樣、刀割樣或撕裂樣發作痛。

2、   針刺樣疼痛伴隨持續性燒灼痛。

3、   大多數帶狀皰疹後遺神經痛患者自發性劇烈疼痛的頻率在臨床上表現為間斷發作，但是往往缺乏規律性，有時與身體運動無明顯的關係。大部分患者疼痛發作頻率<10次/min，每次持續時間幾秒至十幾秒鍾，部分疼痛嚴重的患者可能>10次/min。

4、   與急性帶狀皰疹不同的是，患急性帶狀皰疹後遺神經痛的患者涉及心理因素明顯增加短期內多數有自殺傾向。

四、診斷

由於劇烈疼痛患者的日常生活和夜間睡眠明顯受影響。急性帶狀皰疹後神經痛的患者大多數都能告訴醫師自己曾經患急性帶狀皰疹的病史。患者的VAS評分常常>8分。臨床上有少數患者未能告訴醫師自己曾經患急性帶狀皰疹的病史，患病局部也缺乏明顯的皮膚色素變化或疤痕時，可能會發生診斷困難，此時應該重點詢問過去病史，仔細檢查局部淺感覺的變化。

【臨床類型】

①         傷害性感受器興奮型（Irritable nociceptor group）：

②         去神經支配型（Deafferentation group）：

③         中樞整合痛型（Central reorganization group）：

我們在臨床上所遇到的患者以傷害性感受器興奮型和去神經支配型為主，部分患者表現為去神經支配型和中樞整合痛型兩種混合臨床型。

    四、治療

一般說來，如果講到有關頑固性帶狀皰疹後遺神經痛的有效治療時，臨床醫師都會覺得這個問題非常、非常棘手，那麽在臨床上究竟有沒有“有效的治療手段”？它的原則和方法是什麽？目前的回答是有效的“綜合治療”的方法。

    1．藥物治療原則

急性帶狀皰疹後遺神經痛對藥物的反應性在臨床上與急性帶狀皰疹有所不同，所以許多常用的止痛藥物效果不佳，常用的麻醉性止痛藥、抗抑鬱藥、抗驚厥藥、激素類和部分NSAID藥物對大部分患者有緩痛效果。

①NSAIDs

    NSAIDs用於早期（病史≤6個月）急性帶狀皰疹後遺神經痛患者的輔助治療有時能夠取得一定的效果，尤其是外周神經根遺留炎症反應為主時，可配合其他藥物共同使用，臨床可以試用治療急性帶狀皰疹的口服藥物如：雙氯芬酸鈉類、氯唑沙宗類等，但是有時效果不理想，而且臨床使用期間多數患者會發生不同程度的副作用，敏感的患者有時較嚴重，應特別注意胃腸道係統的副作用，尤其老年人應予以特別注意消化道出血的危險，在一些臨床病例可以毫無症狀或主觀感覺的突然發生大出血。

②麻醉性鎮痛藥和麻醉藥

麻醉性鎮痛藥用於急性帶狀皰疹後遺神經痛患者的鎮痛治療效果不如在其他領域疼痛的療效，目前國外仍有使用麻醉性鎮痛藥的臨床嚐試，我科門診中部分患者配合使用弱阿片類，如曲嗎多緩釋劑：奇曼丁等口服，臨床上對大部分患者有效。阿片類藥物治療神經病理性疼痛的主要爭議，部分原因是缺乏對神經病理性疼痛的理解和不清楚其機製。長期給予阿片類藥物引起副作用也是限製其應用的原因之一。盡管存在爭議，但是有多項隨機、雙盲研究顯示嗎啡、氧可酮和曲馬多等治療神經病理性疼痛有效。

③抗抑鬱藥

    三環類抗抑鬱藥作用機製在於阻止去甲腎上腺素、5-羥色胺再吸收和鈉通道阻滯作用等發揮鎮痛功能，它們的產生鎮痛作用的時間短於抑鬱作用。抗抑鬱藥用於急性帶狀皰疹後遺神經痛患者的輔助鎮痛治療具有一定的效果，臨床常用的有阿米替林、多慮平、賽樂特等，可作為常規使用，使用過程中應注意從小劑量開始並逐步增加劑量，防止發生顯著的副作用，其他的如去甲替林、馬普替林也可以使用。常見的副作用包括:抗膽堿能作用（口幹、視力模糊、尿儲留）、鎮靜和嗜睡、直立性低血壓、心動過速和房室傳導阻滯等，臨床上要予以特別關心。

       ④抗驚厥藥

抗驚厥藥單獨使用效果不明顯，合用抗抑鬱藥可提高療效，臨床上常用的有卡馬西平和苯妥英鈉，使用過程中應注意肝腎功能和白細胞數量，特別是老年患者和長期服藥的患者應該倍加小心。FDA於1995起批準加巴噴丁作為治療癲癇的輔助藥物，其後發現在神經病理性疼痛的治療中效果明確。加巴噴丁目前成為治療神經源性疼痛的一線藥物。加巴噴丁常見副作用嗜睡（15.2%）、眩暈(10.9%)、無力(6.0%),最嚴重是驚厥(0.9%)。與傳統的抗驚厥藥物（如卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸）比較，加巴噴丁副作用明顯小。

⑤維生素類、安定類

由於維生素類大多數是參與多種代謝過程的酶類的輔基類，對於維持正常機體的各係統生理功能，特別是維持神經係統的正常功能和損傷後的修複過程具有重要的作用。其中維生素B類等是臨床治療中比較常用的藥物，臨床上治療帶狀皰疹後神經痛時維生素B₁、B₆、B₁₂製劑使用較多；安定類也是臨床上常用的輔助治療藥物。

 ⑥其他藥物

    局部麻醉藥利多卡因（無口服製劑，因此其應用受到限製 ），但是局部利多卡因貼劑是FDA批準用於治療PHN的第一個藥物，效果明確無全身副作用，使用方便簡單，是治療神經病理性疼痛的新方法。

       
美西律(Mexiletine)：口服局部麻醉藥，結構同利多卡因相似，在一項隨機、雙盲、安慰劑-對照交叉研究中給予美西律治療慢性糖尿病神經疼痛，結果患者的疼痛、感覺異常、感覺遲鈍明顯減輕。缺點是可加重心律不齊、藥物之間的相互作用、胃腸道不適和震顫等。另外有研究資料介紹將可樂定製做成乳霜劑，塗於疼痛部位，結果顯示患神經性疼痛患者的燒灼痛VAS評分下降36%。也有報道可樂定膏劑用於治療帶狀皰疹後遺神經痛、CRPS-I引起的神經病理性疼痛。
 

    2．局部治療

①局部皮內注射治療

   國內連雲港張瑞雲等報道使用局部皮內注射治療病史在6個月以內的皰疹後遺神經痛患者，臨床取得比較滿意的效果。主要方法是將含有局部麻醉藥和激素等的混合液以注射皮丘的方式在皮內注射（而皮下注射無效果），每個注射皮丘的間隔為1.5cm，每周一次，1-3次為一個療程。

②局部外用藥

對於局部皮膚激惹症狀明顯的患者，即激惹觸痛型急性帶狀皰疹後遺神經痛，局部用藥可能有效。國內、外報道使用5%利多卡因、阿司匹林、辣椒素、多瑞吉貼劑和其他NSAIDs類乳劑或膏劑有時能取得一定的臨床治療效果。其中辣椒素是紅辣椒中最刺激性的成分，幾個世紀以來一直用於疼痛治療，隨機、雙盲臨床研究報道局部辣椒素可用於治療帶狀皰疹後遺神經痛和糖尿病神經性疼痛。也有報道使用辣椒素後疼痛加重，所以局部辣椒素用於治療神經性疼痛仍需要進一步的臨床探討。

 

     3．介入疼痛治療技術

以現代微創、介入治療技術（神經阻滯、臭氧治療、神經節治療等）實施區域神經或神經根注藥為主要手段配合鎮痛及抗抑鬱等藥物是我們目前緩解大部分皰疹後遺神經痛患者劇烈疼痛比較有效的方法，尤其對於病程<半年效果比較理想，病程>1年的患者雖然控製疼痛比較困難，使用本技術也能夠獲得明顯的效果。區域神經介入治療用於急性帶狀皰疹後遺神經痛的治療方法包括神經幹、椎旁神經根及交感神經節注藥和阻滯技術，總體上來說一些區域性止痛治療配合藥物用於去神經支配型急性帶狀皰疹後遺神經痛患者有較好的療效。

    4．椎管內注藥

    椎管內注藥包括硬膜外腔注藥和蛛網膜下腔注藥兩種方法，前者用於急性帶狀皰疹後遺神經痛的治療其效果有時不確切，臨床許多患者僅能暫時緩解，而大多數患者常常難以達到長期止痛的目的，尤其是病史>1年的患者，可能與急性帶狀皰疹後遺神經痛的病理改變有關，此時期脊髓及其周圍組織的炎症過程基本消退，而代之以周圍神經的損害或炎症過程為主。根據我們曾經所觀察的一組臨床病例中的初步結果表明，對於去神經支配型頑固性帶狀皰疹後遺神經痛使用硬膜外腔注藥治療的有效率大約30%。國外有學者報告頑固性帶狀皰疹後遺神經痛臨床治療過程中使用蛛網膜下腔給藥方法能夠達到滿意的效果，對於這些資料和就結果，目前還有爭論。

   5．電生理及神經功能調節治療治療

    電生理治療用於急性帶狀皰疹後遺神經痛止痛在國外應用較為普遍，如經皮膚(TENS)、經脊髓(DCS)、經下丘腦(DBS)電刺激止痛等均為常用的方法，其基本原理是基於我國針刺止痛的傳統方法；近20年來我國起步也較快，已有不少的儀器投入臨床使用，尤其以HANS儀為代表的儀器也能夠在急性帶狀皰疹後遺神經痛的治療中發揮積極的作用。近年來美、歐地區使用脊髓電刺激技術治療頑固性神經性疼痛。

【脊髓電刺激技術（Spinal cord stimulation，SCS）】

對於常規的方法不能控製的頑固性帶狀皰疹後遺神經痛，有人嚐試使用SCS治療。根據目前所使用的疼痛治療方法的原理，總體可以分為兩大類：①通過抑製抑製神經功能或生理活動達到緩解疼痛；②刺激神經功能變化或活動達到緩解疼痛的目的；SCS作用機製屬於後者。但是根據2007年全國疼痛年會的嘉賓、世界疼痛醫師聯合會主席、南韓的李相哲教授介紹SCS治療皰疹後遺神經痛效果不佳。

    6．使用特殊藥物的神經再損傷治療

    在急性帶狀皰疹後遺神經痛的治療中有時使用常規的藥物不能有效的控製疼痛，有人提出使用特殊的藥物如乙醇、酚類等以達到化學切斷神經的目的而長遠期止痛，在理論能夠在治療區域內產生效果，國內、外已有一些在其他類型痛證成功應用的臨床病例資料。但是我們必須提醒大家，在用於急性帶狀皰疹後遺神經痛的治療時應該慎重，這種神經再損傷治療的效果是不可靠的；國內臨床治療過程中曾經發生不少的這類未達治療目的病例，隻是公開報道資料較少，應該引起我們的高度重視。

     7．脈衝射頻和臭氧治療

    1999年9月英國倫敦的高斯醫師來廣州講學，介紹一種稱之為脈衝射頻(Pulsed radiofrequency，PRF)的新技術已在日本和英國等國家臨床上成功應用，與傳統的射頻方法相比，脈衝射頻的主要優點在於使用20毫秒/秒的脈衝電流，其控製電壓<40V，它的可控製溫度<42℃，而根據目前的研究資料表明溫度<45℃以下時不會損傷神經纖維，所以如果使用此種技術於鎮痛的過程，我們不必擔心會損傷神經根，因而它的使用範圍將比現有的射頻治療更大更安全。和脈衝射頻一樣，低濃度的臭氧（30%）具有促進神經損傷修複作用，近年來，我們已經開始探討脈衝射頻和臭氧治療在帶狀皰疹後遺神經痛患者的治療上的應用，初步的觀察能夠取得比較滿意的治療效果。

   8．心理治療
 

   心理治療在一般疼痛門診診療中占有相當的地位，對於急性帶狀皰疹後遺神經痛的治療過程中更顯得十分重要，因為多數患者在某一段時間內曾經有過不同程度的自殺傾向或念頭，必須高度重視。如果沒有進行卓有成效的心理治療，臨床上要想滿意控製帶狀皰疹後遺神經痛是非常困難的。

所謂的心理治療，從廣義上來說，包括患者所處的環境和生活條件的改善，周圍人的語言作用，特殊布置和醫師所實施的專門心理治療技術等。狹義的心理治療則指專科醫師對患者所實施的心理治療技術和措施。如果單用藥物治療或神經阻滯，對這類疼痛並不能達到滿意的臨床治療效果，必須輔助相應有效的心理治療。

9．免疫調節劑治療

目前公認急性帶狀皰疹的發生與機體的免疫力降低有密切關係，近年來許多研究提出多種細胞活性因子與傷害性感受器、神經性疼痛的發生或發展有密切的關係。一部分臨床醫師或研究學者已經非常關注這方麵的發展趨勢，但是我們還不了解它們對於帶狀皰疹後神經痛臨床治療中的作用或程度，但是我們有理由期待免疫調節治療在急性帶狀皰疹後遺神經痛的未來治療中逐步成為發展方向之一。

10．患區後遺症狀的治療

患區後遺症狀是指急性帶狀皰疹後遺神經痛患者由於受累神經已經受到病毒的嚴重損害，在受到累及的神經支配區除了疼痛之外的症狀，如緊束感、癢、感覺異常、蟻行感、麻木感或不定時抽動及其他不適的感覺等。部分患者有時主訴這種“後遺症狀是僅次於劇烈疼痛樣的感覺”也令人難以忍受。實際上由於早期在臨床過程中往往與疼痛症狀並存，劇烈疼痛吸引了患者的主要注意力，一旦他們的劇烈疼痛症狀得到有效控製，在一些患者後遺症狀的種種不適感覺又變成為就診時的主要矛盾。緊束感或繃緊感覺是皰疹後神經痛常見的症狀之一，介入治療和交感神經節阻滯有時能夠減輕症狀。

“癢”是帶狀皰疹後遺神經痛患者另一個常見的症狀之一，但是有關“癢”的研究資料相對較少，所以人們目前還不清楚“癢”的發生機製和神經學基礎。癢和疼痛的刺激興奮了一大群重疊的初級傷害性感受器，而產生癢或疼痛的感覺依賴於中樞的整合。例如產生癢的感覺由於某些中樞神經元激活的結果，而產生疼痛的感覺是由於另一些中樞神經元激活的結果。對於癢的治療方法需要進一步的探討。

近年來，我們使用神經妥樂平、恩再適應用於神經損傷的臨床治療，根據初步的觀察效果比較明顯。

11．神經損傷的修複治療

帶狀皰疹後遺神經痛神經損傷修複非常困難，治療過程比較漫長。近年來我們在臨床上使用神經妥樂平、恩再適和維生素類等取得了一定的效果。

根據近年來的研究資料介紹目前已經發現了許多種類的神經營養因子，其中比較重要的包括神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經營養因子3（NT3）、神經營養因子4/5（NT4/5）和膠質細胞源性神經生長因子(Glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)等可能在被損傷的神經纖維修複過程中發揮積極作用，對頑固性急性帶狀皰疹後遺神經痛的患者來說無疑是一個福音。 

總體來說，目前帶狀皰疹後遺神經痛目前仍是世界級的疼痛難題，我們在20多年的臨床疼痛診療中為探討帶狀皰疹後遺神經痛多種方法研究中做出了自己的一點努力，目前為止，我們疼痛科已經能夠有效控製絕大多數患者的劇烈疼痛，其中我們承擔的廣州市衛生係統“95重點攻關”課題-“急性帶狀皰疹痛及特殊類型和後遺神經痛的臨床係列研究”，在2003年6月獲得廣州市政府科技進步獎。但是有關急性帶狀皰疹和帶狀皰疹後遺神經痛患者仍然有許多值得探討的問題.