從馬兜鈴酸看中藥的副作用
標簽： 摘自網易發現者 2012-05-22 10:02
上世紀50-60年代，一種奇怪的腎病在世界各地出現。首先有資料記載的是1956年，巴爾幹的波斯尼亞、黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞等地區流行一種“慢性間質性”腎炎，能導致腎功能減退，當地農民患此病但無人知曉這病有何而起；1964年中國曾報告了兩例“極型腎衰竭”病例，中國學者吳寒鬆發現這兩例病人曾服用過中藥關木通煎劑，但這一報告並未在中國醫學界引起重視，僅被視為個例。
全球各國都發現腎病案例，各國也都進行相關的研究尋找致病元凶：90年代，這種腎衰竭病例在全球一些地區開始集中出現。1990年比利時服用減肥中藥“苗條丸”的時髦女性中大規模出現此類腎病，這種苗條丸上市已逾15年，此前服用者並未出現這類腎病。比利時學者Vanhererghem對此減肥藥展開持續關注和研究，他發現該藥是在被加入了一種中藥粉“廣防己”之後才湧現出100多病例的。他發現廣防己中含大量馬兜鈴酸，推測應是這種物質對腎髒產生了損傷。1993年，Vanhererghem將這項研究發表在著名醫學雜誌《柳葉刀》上。
1994年，法國也發現兩例與服用中藥有關的“終末腎衰竭”案例，於是就此進行了一項全國性流行病學調查。結果這項調查顯示，1989年-1994年間，在法國有標注為漢防己但其實是廣防己的中藥出售；1996年，法國NICE地區又發現兩例終末腎衰新病例，藥物不良反應監測中心考慮到其中1例可能與廣防己有關，暫無法確定馬兜鈴科中藥是否就是致腎病的元凶。
1997年，日本一家委托中國生產中成藥的企業因患者腎損傷而引發的國際糾紛，結果發現該藥中含有馬兜鈴酸成分的“關木通”。一份《關木通及腎髒毒性研究》的實驗報告證實關木通確實可致腎髒損害，由“關木通”組成的複方也可損害腎髒且關木通的劑量與腎的損害沒有直接關係，“長時間小劑量”也可對腎造成損害。1999年，中國腎髒學專家黎磊石院士也注意到了馬兜鈴酸的腎毒性，他所在的南京軍區總醫院報道了3例服用含有馬兜鈴酸的關木通導致腎髒損害的病例。由於在中國中藥的應用很廣，且缺乏有效的中藥不良反應監測係統，同時也無完整的腎髒疾病登記係統，當時馬兜鈴酸腎病的發病情況不詳，這些研究並未引起衛生部門的重視。
2000年，比利時因服減肥藥丸所致的腎損害病例達105例，其中43例進入了終末期腎衰接受腎移植或透析治療，在39例終末腎衰同意切除天然腎髒和輸尿管的病人中發現了18例泌尿係惡性腫瘤。2003年2月，中國新華社以係列報道方式首度向公眾披露同仁堂“龍膽瀉肝丸”中使用的“關木通”含馬兜鈴酸導致尿毒症，導致北京中日友好醫院已接治相關患者100多名。
這些統計相繼問世之後，掀起了世界範圍的反馬兜鈴酸藥物的高潮：多個國家地區開始對使用含馬兜鈴的中草藥出台了監管政策。2000年英國藥物安全委員會建議，立即禁用含馬兜鈴的中草藥，同時英國醫藥管理局也提出了對馬兜鈴在全英範圍內進行暫時性禁用；隨後，又對含馬兜鈴的中草藥成品實行無限期禁用。美國在2000年也停止進口、製造和銷售已知或懷疑含馬兜鈴酸的70餘種中草藥。從2000年11月開始，世衛組織便在其藥物通訊中發出類似警告，西班牙、奧地利、埃及、馬來西亞、菲律賓、日本等國也紛紛發布禁用警告。至此，馬兜鈴酸對腎髒的影響在世界範圍內取得共識，國外甚至稱之為“中草藥腎病”，中國學者則稱之為“馬兜鈴酸腎病”。
與世界各國的監管態度不同，馬兜鈴在中國的情況截然相反。首先是服用同仁堂龍膽瀉肝丸導致“馬兜鈴酸腎病”的百餘名患者，盡管證據確鑿——2003年北京協和醫院、中日友好醫院、南京軍區總醫院等就關木通進行動物實驗，結果顯示大鼠的藥物反應與人相同：大劑量給藥，大鼠出現急性腎損害症狀；長期小劑量間斷給藥，導致慢性腎損害。國家藥品監督管理局既沒有確認龍膽瀉肝丸的腎毒性，也沒有召回企業此前生產的含有關木通的各類產品——卻因無法舉證，遂無法追究藥企責任。而此時，同仁堂方麵反而提供了兩則有利於己方的證據：一是北京市中藥科學研究所於1999年至2000年進行的一組實驗，結果證明給大鼠90天連續灌胃龍膽瀉肝丸，未發現明顯毒性反應。二為河北醫科大學中醫學院中藥教研室於2002年進行的一項實驗，該實驗分別給幾組大鼠灌胃龍膽瀉肝丸和關木通藥液，證明作為關木通複方藥的龍膽瀉肝丸，“馬兜鈴酸含量明顯減少數倍及數十倍”，龍膽瀉肝丸的複方配置明顯減低了關木通的腎毒性。而內蒙古醫院黃九香醫生的一篇論文對此進行了回擊，這篇論文提及了中藥企業同仁堂龍膽瀉肝丸等中成藥對腎損害現象，論文列表說明含關木通中成藥引發的慢性腎衰“起病非常緩慢”，為6-36個月。此外，根據國家藥監局資料顯示，2000年同仁堂為維持藥物出口就已主動向國家藥品監督管理局報告過馬兜鈴酸可能導致腎病，並於2001年下半年向國家有關部門提出申請，要求用不含馬兜鈴酸成分的木通代替關木通的舉動，未取得實效進展。
國家食品藥品監督管理局藥品評價中心的郭曉昕所搜集曆年各國所報道的與馬兜鈴酸有關的不良反應有361例，其中197例發生在中國，並且出現5例死亡病例。在輿論壓力下，國家藥監局才開始限製、禁止含有馬兜鈴酸的中藥，取消了關木通的藥用標準，這遲到的禁令比西方國家晚了4年。直到2004年，國家食品藥品監督管理局才發布關於加強廣防己等6種藥材及其製劑監督管理的通知，並將含有馬兜鈴酸的藥物列為處方藥。
在此之後，美國在對中藥致癌事件中研究的腳步從未停息。2007年美國紐約州立大學石溪分校的藥物學家亞瑟·格羅爾曼研究確認了巴爾幹半島農民得腎病的原因，就是麥田邊的馬兜鈴種子混入麥子後被當地人做成麵包食用所致；為獲得更為詳實研究，格羅爾曼選擇中國台灣，因2006年《柳葉刀》雜誌發表過一分調查，顯示約有12%的台灣人受到慢性腎炎困擾，且醫療數據顯示每3個台灣人裏就有1個曾吃過含馬兜鈴酸的中藥。2012年4月9日亞瑟·格羅爾曼在《美國國家科學院學報》（PNAS）期刊上發表他的論文稱，馬兜鈴酸可能是台灣地區腎病患病率一直居高不下的主要因素，因為這裏馬兜鈴一直被當做中草藥廣泛用於傳統醫學，近1/3的台灣人都會消費可能含有馬兜鈴酸的草藥。美國藥物學家用基因測序技術觀察並找到答案，馬兜鈴酸會控製人體DNA它會在腫瘤抑製基因內部留下個記號，顯示人體攝取了這種致癌物。在此前的調查中，格羅爾曼調查151名泌尿道癌患者，發現在那些有易患基因的患者中，84%有攝入馬兜鈴酸的跡象。
自從發生中藥致癌之後，為發現更多中藥的毒性，2012年澳大利亞的科學家建立了DNA數據庫以此對照中藥中的成分。該項研究最終共發現68個不同的植物品種，其中就包括麻黃屬植物（Ephedra）及細辛（Asarum），二者均含有有毒化學成分，例如可導致服用者患上腎疾病、腎衰竭以及上尿路癌症的馬兜鈴酸。而中國，目前還有四種含有馬兜鈴酸的馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮隻是被限製使用並未禁止，即至少有36種含有馬兜鈴酸的中成藥作為處方藥在售。
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