單劑量新藥lepodisiran可在近一年內將遺傳性壞膽固醇降低94%
研究人員對一種新藥lepodisiran進行了首次人體試驗,發現隻需注射一次,脂蛋白(a) - 一種有遺傳基礎的"壞"膽固醇就會在將近一年的時間裏降低到檢測不到的水平。它有可能消除心血管疾病的一個風險因素,而目前還沒有治療方法。
有一種膽固醇,即脂蛋白(a)或 Lp(a),與低密度脂蛋白(LDL)膽固醇(即所謂的"壞"膽固醇)有一些共同特征。與低密度脂蛋白膽固醇一樣,脂蛋白(a)也會導致斑塊在動脈中堆積,減少流向心髒、大腦和身體其他部位的血液,從而成為心血管疾病的危險因素。然而,由於高脂蛋白(a)水平是遺傳性的,因此基本上不受運動、飲食或藥物響。然而,由於高脂蛋白(a)水平是遺傳性的,因此基本上不受運動、飲食或藥物的影響。目前還沒有治療高脂蛋白(a)的方法。
研究人員對一種名為lepodisiran的新療法進行了首次人體試驗,發現隻需注射一次這種藥物,就能通過幹擾脂蛋白(a)的生成機製,在近一年的時間裏將其降低到檢測不到的水平。
這項研究的主要作者史蒂文-尼森(Steven Nissen)說:"如何戰勝一個主要由基因決定的風險因素?一種非常有效的方法就是幹擾基因,而這正是lepodisiran和其他新療法的目的所在。"
Lepodisiran是一種小幹擾RNA(siRNA),它能使參與產生載脂蛋白(a)的信使RNA失效,載脂蛋白(a)是在肝髒合成的脂蛋白(a)顆粒組裝所必需的一種成分。這種藥物附著在糖 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)上,可被帶入擁有 GalNAc 受體的肝細胞中。
這項研究招募了48名脂蛋白(a)水平異常的參與者,其中12人被隨機分配接受安慰劑,36人接受了一次lepodisiran皮下注射。在 lepodisiran 組中,有 6 人隨機接受了不同劑量的治療: 4、12、32、96、304 或 608 毫克。經過三天的住院監測後,參與者出院回家。在治療後的 48 周內進行了後續血液檢測。所有參與者都沒有心髒病。
研究人員發現,藥物的血藥濃度上升很快--10.5 小時達到峰值,隨後在 48 小時內恢複到基線水平,這可能是因為藥物很快從血液中轉移到肝髒。lepodisiran的最高劑量為 608 毫克,其血液中的脂蛋白(a)水平迅速下降,到第 29 天就檢測不到了。在第 29 天和 281 天之間,檢測不到脂蛋白(a)水平,然後略有上升,48 周時,脂蛋白(a)水平的中位數比基線低 94%。
他們注意到,較小劑量的來泊地西蘭產生的療效持續時間較短,但服用304毫克劑量的患者的脂蛋白(a)水平在48周時仍下降了75%。這種藥物的耐受性良好。
Nissen說:"我們認為,這種療法非常有前景。這些數據表明,lepodisiran 是安全的,而且它在降低脂蛋白(a)方麵效果顯著,脂蛋白(a)幾乎完全被消除,而且持續時間很長。我們將在正在進行的第二階段研究後了解更多信息。"
目前的 2 期臨床試驗正在對 Lp(a) 含量高且早期心髒病發作或中風風險高的人群進行藥物測試。
Nissen說:"如果進一步的試驗表明這種藥物--lepodisiran--是安全的,並且能夠減少心髒病發作和中風,那麽這對患者來說將是一個好消息,因為它消除了一個我們一直無法治療的風險因素。這種藥物可以每年注射一次,類似於為脂蛋白(a)水平高的人注射疫苗。"
這項研究由禮來公司資助,在美國心髒協會2023年科學會議上做了報告,並發表在《美國醫學會雜誌》上。