By Grant Churchill (牛津大學化學藥理學教授)
基於誤解、半真半假和神話，圍繞尼古丁存在許多爭議。吸煙對健康的主要影響是由於煙草燃燒過程中產生的尼古丁以外的化學物質，因此其他尼古丁輸送方法可以減少煙草危害。例如，電子煙對健康的相對危害低，以至於電子煙是英國國家衛生服務體係認可的一種戒煙方法，並由政府根據當前最佳科學證據予以推廣。
尼古丁被用作殺蟲劑並且可能有毒，但正如 Paracelsus 所說的那樣，劑量是毒藥；任何化學物質都可能有毒，包括看似無害的水，或者可以在較低濃度下安全使用的毒性極強的物質。除了戒煙之外，尼古丁可能對阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂症和肥胖症有真正的治療作用。關於所有這些疾病的有趣證據已經發表，但研究規模較小，導致結果模棱兩可。 需要進行更大規模的研究，但煙草業因過去的錯誤而被妖魔化正在玷汙和阻礙科學家和醫生獲得資金和進行大型、確定性試驗的能力。鑒於在 1960 年代被定為非法和誹謗的迷幻藥正在複興，以治療抑鬱症和創傷後應激障礙，希望尼古丁可以從吸食的煙草中分離出來，並根據證據使用或不使用。
在這篇文章中，我將描述尼古丁的藥理學。我將引導您完成尼古丁的旅程，從它如何進入人體開始，通過與特定受體的相互作用解釋它進入體內後的作用，最後，它是如何失活和離開的。 由於其化學性質，尼古丁可以以兩種形式存在，具體取決於酸度，酸度控製其被吸收的能力，進而控製不同給藥途徑的遞送效率。例如，某些形式的煙草必須吸入才能吸收尼古丁，例如香煙，而其他形式的煙草，例如雪茄和煙鬥煙草，雖然不被吸入，但尼古丁仍會被吸收。 讀者了解我寫這篇文章的出發點可能會有用。我對藥物的工作原理產生了專業興趣，因為我在該領域進行研究和教學，發現尼古丁的藥理學很吸引人，並將其傳達給醫學生。我也有個人興趣，因為我的父母都吸煙並死於癌症。所以，我想知道如果 40 年前有電子煙，我的父母還活著嗎？現在，我應該擔心我成年的兒子吸電子煙嗎？
路線和費率
我現在將更詳細地描述尼古丁如何進入身體，然後進入大腦。這取決於給藥途徑和化學製劑（例如遊離堿或尼古丁鹽）之間的相互作用。關於給藥途徑，可以通過考慮障礙的數量和應用部位到大腦的距離來有直觀和定性的理解。 吸入時，尼古丁的行程很短，幾乎沒有障礙，因為它會被含氧動脈血液吸收，並在 10 秒內從心髒到達大腦。
為了直觀地了解路線和費率，可以考慮每個係統的生理作用。肺部的工作是吸收大量氧氣並將其迅速輸送到大腦，考慮到如果受到抑製，意識會在幾十秒內消失，這一點的重要性就顯而易見了。相比之下，胃腸道的工作是吸收食物以獲取能量，這在氧氣的速度下是不需要的。此外，肝髒的功能已經演變為保護我們免受飲食中攝入的多種多樣且可能有害的化學物質的侵害，在這方麵，藥物隻是另一種需要滅活和去除的非食物或非營養物質。 通過監測血液中的尼古丁並隨時間繪製圖表，可以更精確地定量研究尼古丁的攝取。這揭示了一個初始增加，一個峰值，然後逐漸減少，並且可以將數字表示為峰值處的時間和濃度以及曲線下的麵積。命中來自峰值速度和最大濃度的組合，而渴望來自濃度低於臨界活動閾值時。不同的給藥途徑顯示出隨時間變化的特征濃度，吸入的尼古丁在幾分鍾內顯示出快速峰值，而貼劑遞送的尼古丁顯示緩慢增加，需要一個小時才能達到峰值。這對用戶體驗和減少煙草危害的尼古丁替代療法的成功具有影響。由於相同的消除機製，所有給藥途徑的尼古丁濃度降低率相似：肝髒代謝和腎髒排泄到尿液中的組合。
跨越障礙
尼古丁作為鹽或遊離堿的化學配方對其吸收到體內有重大影響，因為隻有後者才能進入。通過考慮形成兩層的油醋沙拉油可以理解其化學基礎在一層醋和僅溶解在醋中的食鹽（NaCl）上。這表明分子可以是水性的或油性的，並且隻能與它們自己的同類混合，正如油和水不混合的諺語所概括的那樣。將其帶回生物學，吸收尼古丁的障礙是細胞形成磚牆一樣的層，將我們胃腸道的內容物與血液和器官的血液分開。細胞的屏障是其稱為雙層的表麵膜，它是一個由內而外的肥皂泡，具有水性表麵和油性內部形成屏障。親水尼古丁鹽不能穿過油性內部，而油性尼古丁遊離堿很容易穿過。 尼古丁遊離堿能夠輕鬆穿過細胞膜的能力是尼古丁可以從含在嘴裏的煙鬥和雪茄煙霧中吸收而香煙煙霧必須吸入的機械解釋。煙草的加工改變了化學成分和酸度，導致卷煙烤煙呈酸性，含有尼古丁鹽，而風幹煙絲呈堿性，含有尼古丁遊離堿。為了更全麵的解釋，我們必須再次考慮化學如何與生物學相互作用。酸性煙草（尼古丁鹽）產生的煙霧不那麽刺耳和刺激，可以被深深地吸入肺部，肺部的大表麵積（大約一個網球場那麽大）彌補了鹽不能穿過細胞膜的缺陷。
尼古丁總是以兩種形式存在，酸度控製著鹽與遊離堿的相對量，香煙煙霧中遊離堿的比例僅為十分之一，而煙鬥煙霧中則為 50%。 生物可利用的尼古丁量與利用肺部大表麵積吸入尼古丁的深度之間的權衡也可以解釋電子煙中的尼古丁鹽熱潮。通過添加苯甲酸形成的尼古丁鹽會帶來“順滑”的口感，從而能夠深吸更高濃度的尼古丁。
尼古丁是如何工作的?
既然尼古丁已經存在於體內，我將描述它的作用以及它是如何發揮作用的。尼古丁會影響認知、身體機能和情緒。尼古丁對認知的影響與注意力和記憶力有關，它被認為是一種“工作”藥物，而不是大多數社會認為的娛樂或“有趣”藥物。尼古丁對身體功能的影響主要與心率和血壓有關。尼古丁對情緒的影響是放鬆和欣快，可以說是它的兩個主要影響，因為尼古丁刺激我們大腦中的獎賞通路，導致一個大腦區域通過釋放神經遞質多巴胺來刺激其他涉及情緒的區域。神經遞質是化學信使，能夠在稱為神經元的腦細胞之間進行交流。通常，多巴胺會發出獎賞或獎賞預期信號——想想性、毒品和搖滾樂，以及如今的智能手機——這會帶來愉悅感和依賴風險。尼古丁本身通過模仿參與學習、記憶和注意力的神經遞質乙酰膽堿發揮作用，這與其上述的主觀效應相吻合。
值得注意的是，尼古丁的所有不同作用都源於它作用於相同的藥理學靶標：煙堿型乙酰膽堿受體。這種受體跨越細胞的表麵膜並充當門控孔，允許鈉等離子流過並觸發從細胞一端掃到另一端的電壓變化波。乙酰膽堿或尼古丁的結合會導致打開和開啟信號——但如果長時間存在，毛孔堵塞的閘門就會關閉，這就是所謂的“脫敏”。
因此，尼古丁具有時間依賴性效應：在幾分鍾內，煙堿型乙酰膽堿受體打開並釋放多巴胺，但在尼古丁存在的情況下數小時後，許多受體脫敏，多巴胺水平下降，需要更多的尼古丁來返回更高水平的多巴胺。在幾周的時間裏，神經元通過增加煙堿乙酰膽堿受體的數量來做出反應，但大多數都脫敏了，如果尼古丁不再存在，多巴胺水平就會下降，從而導致生理戒斷和成癮。分子水平上的成癮與煙堿型乙酰膽堿受體的結構有關，它由五個圓柱形亞基並排成一圈形成孔隙。每個亞基都有一個希臘字母名稱，在小鼠模型中，成癮與 β 亞基的存在與否有關。
化學滅活
尼古丁的藥理作用會隨著時間的推移而逐漸消失，這不是由於上述脫敏機製，而是通過化學失活和排泄。血液中的尼古丁有一個半衰期，即給定濃度減少一半的時間，大約為兩個小時。隨著時間的推移，尼古丁會通過所有藥物共有的過程下降，其中的基本原理是將藥物從油性化合物轉化為水性化合物。水是由氫和氧組成的，因此是水狀的，因此將氧氣引入尼古丁使其呈水狀。
這種化學轉化通過酶（一種分子機器）細胞色素 P450 在肝髒中發生，它形成主要代謝物可替寧。由於可替寧的半衰期約為一天，它可用於檢查過去的尼古丁暴露情況，通常由健康保險公司使用。細胞色素 P450 是一個酶家族，不同的形式在將尼古丁轉化為可替寧方麵具有或多或少的活性；具體形式因人而異，某些形式在特定種族群體中更為常見。例如，活性較低的酶形式在黑人或亞裔血統的個體中更為普遍。可替寧或其代謝產物最終通過腎髒的作用從體內排出，並排泄到尿液中。同樣，酸度對尼古丁的影響可以通過酸化尿液來增加不能被身體重新吸收的鹽分，從而增加尼古丁的排泄。
基於誤解、半真半假和神話，圍繞尼古丁存在許多爭議。吸煙對健康的主要影響是由於煙草燃燒過程中產生的尼古丁以外的化學物質，因此其他尼古丁輸送方法可以減少煙草危害。例如，電子煙對健康的相對危害低，以至於電子煙是英國國家衛生服務體係認可的一種戒煙方法，並由政府根據當前最佳科學證據予以推廣。
尼古丁被用作殺蟲劑並且可能有毒，但正如 Paracelsus 所說的那樣，劑量是毒藥；任何化學物質都可能有毒，包括看似無害的水，或者可以在較低濃度下安全使用的毒性極強的物質。除了戒煙之外，尼古丁可能對阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂症和肥胖症有真正的治療作用。關於所有這些疾病的有趣證據已經發表，但研究規模較小，導致結果模棱兩可。 需要進行更大規模的研究，但煙草業因過去的錯誤而被妖魔化正在玷汙和阻礙科學家和醫生獲得資金和進行大型、確定性試驗的能力。鑒於在 1960 年代被定為非法和誹謗的迷幻藥正在複興，以治療抑鬱症和創傷後應激障礙，希望尼古丁可以從吸食的煙草中分離出來，並根據證據使用或不使用。
在這篇文章中，我將描述尼古丁的藥理學。我將引導您完成尼古丁的旅程，從它如何進入人體開始，通過與特定受體的相互作用解釋它進入體內後的作用，最後，它是如何失活和離開的。 由於其化學性質，尼古丁可以以兩種形式存在，具體取決於酸度，酸度控製其被吸收的能力，進而控製不同給藥途徑的遞送效率。例如，某些形式的煙草必須吸入才能吸收尼古丁，例如香煙，而其他形式的煙草，例如雪茄和煙鬥煙草，雖然不被吸入，但尼古丁仍會被吸收。 讀者了解我寫這篇文章的出發點可能會有用。我對藥物的工作原理產生了專業興趣，因為我在該領域進行研究和教學，發現尼古丁的藥理學很吸引人，並將其傳達給醫學生。我也有個人興趣，因為我的父母都吸煙並死於癌症。所以，我想知道如果 40 年前有電子煙，我的父母還活著嗎？現在，我應該擔心我成年的兒子吸電子煙嗎？
路線和費率
我現在將更詳細地描述尼古丁如何進入身體，然後進入大腦。這取決於給藥途徑和化學製劑（例如遊離堿或尼古丁鹽）之間的相互作用。關於給藥途徑，可以通過考慮障礙的數量和應用部位到大腦的距離來有直觀和定性的理解。 吸入時，尼古丁的行程很短，幾乎沒有障礙，因為它會被含氧動脈血液吸收，並在 10 秒內從心髒到達大腦。
為了直觀地了解路線和費率，可以考慮每個係統的生理作用。肺部的工作是吸收大量氧氣並將其迅速輸送到大腦，考慮到如果受到抑製，意識會在幾十秒內消失，這一點的重要性就顯而易見了。相比之下，胃腸道的工作是吸收食物以獲取能量，這在氧氣的速度下是不需要的。此外，肝髒的功能已經演變為保護我們免受飲食中攝入的多種多樣且可能有害的化學物質的侵害，在這方麵，藥物隻是另一種需要滅活和去除的非食物或非營養物質。 通過監測血液中的尼古丁並隨時間繪製圖表，可以更精確地定量研究尼古丁的攝取。這揭示了一個初始增加，一個峰值，然後逐漸減少，並且可以將數字表示為峰值處的時間和濃度以及曲線下的麵積。命中來自峰值速度和最大濃度的組合，而渴望來自濃度低於臨界活動閾值時。不同的給藥途徑顯示出隨時間變化的特征濃度，吸入的尼古丁在幾分鍾內顯示出快速峰值，而貼劑遞送的尼古丁顯示緩慢增加，需要一個小時才能達到峰值。這對用戶體驗和減少煙草危害的尼古丁替代療法的成功具有影響。由於相同的消除機製，所有給藥途徑的尼古丁濃度降低率相似：肝髒代謝和腎髒排泄到尿液中的組合。
跨越障礙
尼古丁作為鹽或遊離堿的化學配方對其吸收到體內有重大影響，因為隻有後者才能進入。通過考慮形成兩層的油醋沙拉油可以理解其化學基礎在一層醋和僅溶解在醋中的食鹽（NaCl）上。這表明分子可以是水性的或油性的，並且隻能與它們自己的同類混合，正如油和水不混合的諺語所概括的那樣。將其帶回生物學，吸收尼古丁的障礙是細胞形成磚牆一樣的層，將我們胃腸道的內容物與血液和器官的血液分開。細胞的屏障是其稱為雙層的表麵膜，它是一個由內而外的肥皂泡，具有水性表麵和油性內部形成屏障。親水尼古丁鹽不能穿過油性內部，而油性尼古丁遊離堿很容易穿過。 尼古丁遊離堿能夠輕鬆穿過細胞膜的能力是尼古丁可以從含在嘴裏的煙鬥和雪茄煙霧中吸收而香煙煙霧必須吸入的機械解釋。煙草的加工改變了化學成分和酸度，導致卷煙烤煙呈酸性，含有尼古丁鹽，而風幹煙絲呈堿性，含有尼古丁遊離堿。為了更全麵的解釋，我們必須再次考慮化學如何與生物學相互作用。酸性煙草（尼古丁鹽）產生的煙霧不那麽刺耳和刺激，可以被深深地吸入肺部，肺部的大表麵積（大約一個網球場那麽大）彌補了鹽不能穿過細胞膜的缺陷。
尼古丁總是以兩種形式存在，酸度控製著鹽與遊離堿的相對量，香煙煙霧中遊離堿的比例僅為十分之一，而煙鬥煙霧中則為 50%。 生物可利用的尼古丁量與利用肺部大表麵積吸入尼古丁的深度之間的權衡也可以解釋電子煙中的尼古丁鹽熱潮。通過添加苯甲酸形成的尼古丁鹽會帶來“順滑”的口感，從而能夠深吸更高濃度的尼古丁。
尼古丁是如何工作的?
既然尼古丁已經存在於體內，我將描述它的作用以及它是如何發揮作用的。尼古丁會影響認知、身體機能和情緒。尼古丁對認知的影響與注意力和記憶力有關，它被認為是一種“工作”藥物，而不是大多數社會認為的娛樂或“有趣”藥物。尼古丁對身體功能的影響主要與心率和血壓有關。尼古丁對情緒的影響是放鬆和欣快，可以說是它的兩個主要影響，因為尼古丁刺激我們大腦中的獎賞通路，導致一個大腦區域通過釋放神經遞質多巴胺來刺激其他涉及情緒的區域。神經遞質是化學信使，能夠在稱為神經元的腦細胞之間進行交流。通常，多巴胺會發出獎賞或獎賞預期信號——想想性、毒品和搖滾樂，以及如今的智能手機——這會帶來愉悅感和依賴風險。尼古丁本身通過模仿參與學習、記憶和注意力的神經遞質乙酰膽堿發揮作用，這與其上述的主觀效應相吻合。
值得注意的是，尼古丁的所有不同作用都源於它作用於相同的藥理學靶標：煙堿型乙酰膽堿受體。這種受體跨越細胞的表麵膜並充當門控孔，允許鈉等離子流過並觸發從細胞一端掃到另一端的電壓變化波。乙酰膽堿或尼古丁的結合會導致打開和開啟信號——但如果長時間存在，毛孔堵塞的閘門就會關閉，這就是所謂的“脫敏”。
因此，尼古丁具有時間依賴性效應：在幾分鍾內，煙堿型乙酰膽堿受體打開並釋放多巴胺，但在尼古丁存在的情況下數小時後，許多受體脫敏，多巴胺水平下降，需要更多的尼古丁來返回更高水平的多巴胺。在幾周的時間裏，神經元通過增加煙堿乙酰膽堿受體的數量來做出反應，但大多數都脫敏了，如果尼古丁不再存在，多巴胺水平就會下降，從而導致生理戒斷和成癮。分子水平上的成癮與煙堿型乙酰膽堿受體的結構有關，它由五個圓柱形亞基並排成一圈形成孔隙。每個亞基都有一個希臘字母名稱，在小鼠模型中，成癮與 β 亞基的存在與否有關。
化學滅活
尼古丁的藥理作用會隨著時間的推移而逐漸消失，這不是由於上述脫敏機製，而是通過化學失活和排泄。血液中的尼古丁有一個半衰期，即給定濃度減少一半的時間，大約為兩個小時。隨著時間的推移，尼古丁會通過所有藥物共有的過程下降，其中的基本原理是將藥物從油性化合物轉化為水性化合物。水是由氫和氧組成的，因此是水狀的，因此將氧氣引入尼古丁使其呈水狀。
這種化學轉化通過酶（一種分子機器）細胞色素 P450 在肝髒中發生，它形成主要代謝物可替寧。由於可替寧的半衰期約為一天，它可用於檢查過去的尼古丁暴露情況，通常由健康保險公司使用。細胞色素 P450 是一個酶家族，不同的形式在將尼古丁轉化為可替寧方麵具有或多或少的活性；具體形式因人而異，某些形式在特定種族群體中更為常見。例如，活性較低的酶形式在黑人或亞裔血統的個體中更為普遍。可替寧或其代謝產物最終通過腎髒的作用從體內排出，並排泄到尿液中。同樣，酸度對尼古丁的影響可以通過酸化尿液來增加不能被身體重新吸收的鹽分，從而增加尼古丁的排泄。
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