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- 美國藥物定價經濟學特點
產業資訊
同寫意
2021.12.21
906
聯合國為藥物和疫苗製定了美好理想：“藥物和疫苗對所有人，都應該是一種安全，有效，優質，可負擔的必需品”。但是，讓世界各地，所有的人，都及時從藥物創新中受益，並非易事。即便在富裕國家，給予藥物創新足夠的回報和逐漸收緊的醫療預算也是一對矛盾。 藥物創新帶來的社會福祉毋庸置疑。高質量的藥物創新是醫學進步的結果，也是醫學科學的組成部分。但是，創新藥的價值究竟幾何？我們應該付多少錢？站在不同的立場，答案大相徑庭。 全民醫保的國家通過壟斷購買限製藥物價格，以追求醫療公平和醫療預算的可支付性。美國則通過強烈的經濟刺激，鼓勵製藥競爭。嚴格的專利保護和寬鬆的自由定價，保證了美國的“大市場”和“強增長”。這種刺激加速了藥物供給和藥物創新，同時，也推升了藥物價格。全民醫保的國家，通過限藥和控費限製藥物消費，美國則通過自由定價和增加支付刺激藥物消費，刺激藥物創新。
有意思的是，世界上絕大多數國家都批評美國自由放任的醫療政策，但是，絕大多數國家的資本和製藥商，隻要有可能，都會跑到美國去賺錢。
市場的長期數據告訴我們，過去的藥物銷售收入（利潤）與當下的藥物創新投入呈正相關關係。限製價格，會減少收入，會減少藥物創新。而藥物創新的長期利益遠大於限製藥價的短期收益。
本文從藥物創新的成本不確定性，藥物價值不確定性，藥物成本與藥物定價的關係等，綜述美國藥物定價的某些經濟學特點。
第一部分：藥物成本的不確定性
藥物創新的投入和產出，反映創新效率，例如，表-1所示。
表-1，2006-2014跨國製藥公司R&D投資和研發效率統計
資料來源：http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ UCM081805.pdf
8年間，Abbott/AbbVie 投入313億美元，得到1個新藥；葛蘭素史克投入471億美元，得到12個新藥（平均34億美元），兩家公司的投資效率相差10倍！把表-1全部費用，用新藥數目除，每個新藥的平均成本是88.23億美元。
2013年美國塔弗茨大學藥物發展和研究中心公布，每個新藥的成本大約是26億美元，其中14億美元是支出成本，12億美元是機會成本（或者時間成本）。塔弗茨成本和表-1實際花費相去甚遠。
那就算一個比較靠譜的成本。2018年美國批準了59個新藥，當年美國藥物研發總投入1,800億美元，每個新藥成本大約30億美元。這1,800億美元包括了政府投給NIH的390億美元和其他商業投資。
顯然，製藥工業的商業投資受益於政府的公益性投資，是基於政府基礎研究投資的商業轉化投資。同理，政府投資隻有通過商業投資才能轉化為社會價值。所以，藥物創新是社會投資與企業投資的合力結果，藥物創新成本也是社會成本和商業成本的混合成本。
藥物創新是少數成功基於多數失敗的結果（失敗率95%），藥物價格是少數產品價格承載多數產品成本的價格。例如，一個企業20年搞出一個新藥，其價格不能隻考慮這個藥的具體成本，而是必須考慮企業20年的整體成本，包括所有的失敗成本。不如此，就會遇到經營困難，可能就會倒閉。
藥物價格不單單包括研發成本，還有大量的政府監管成本，知識產權的盜竊和反盜竊成本，仿製藥競爭和反競爭成本，以及極為昂貴的法律維護和法律訴訟成本。
藥物創新的成本，是一種無法計算的成本，是一種無理成本。
第二部分：藥物價值的不確定性
2.1 藥物商品的特殊性
藥物需求來自健康需求，健康的非市場性與藥物的商品性是一對矛盾。無論對個體還是對社會，健康需求是最無可爭議的需求。健康和土地、人力、貨幣一樣，我們不能以特定的商品設計去設計健康。在醫療市場中，麵對痛苦和死亡，個人理性不起作用，市場調節也不起作用。健康的非市場性弱化了市場的力量，增加了藥物定價的複雜性，造成了藥物價值的不確定性。
2.2 醫保支付扭曲價格
醫療成本很高，資源不平衡，人們為了避險，購入（參加）醫療保險。醫保不是意外賠付，而是對必然發生（健康維護）的一種眾籌（多數人為少數人支付）和預支付。醫保支付中的病人（產品消費人），醫生（產品選擇人），醫保（產品支付人），供給（產品製造人），和政府（產品監管人）利益密切相關，但操作相對獨立。
醫生比病人更知道治療，病人比保險更知道需求，醫生認為治療最好不受費用的限製，保險不願意付醫生認為應該付的錢。醫保消費中還有一種“逆向消費”，既，越是醫保限製的，病人和醫生就越是有消費欲望。信息不對稱和利益不相等，造成了大家對藥物質量和藥物價值認知不同。
醫療保險降低了消費障礙，卻削弱了消費選擇權，減低了交易直接性，成本，消費，價格分離，選擇，消費，支付分離，形成了“需求固定，應變遲鈍”的局麵，弱化了價格競爭，合理定價的機會消失了。
2.3 政府幹涉價格
市場競爭能力與市場談判能力決定市場價格。政府既可以改變競爭能力，也可以改變談判能力。
為了收回投資，創新藥必須以高於邊際製造成本的價格銷售產品。高價格損害消費者利益，政府對這種特殊價格給予時間限製，這就形成了專利和專利期製度。專利製度的本質是允許專利權人利用有限時間的排他權力自由製定產品價格，讓價格隨專利狀態改變而改變。購買人在壟斷期內幾乎沒辦法談判價格。從製造商和投資人的角度，專利是一種價值預期。這種預期越穩定，投資就越多，投資時間就會越長，投資就越有計劃性。
全民醫保的國家，政府購買服務產品，政府談判價格，稱之為“壟斷購買”。壟斷購買不按照價值，也不按供需製定價格，而是按照預算談判價格。也就是說，壟斷購買扭曲了專利製度，弱化了專利對創新的刺激。
美國是用商業辦法解決公眾醫療需求，政府醫保隻解決少數人（老人和窮人）的醫療支付，多數人2/3人通過商業醫保（雇主支付）解決醫療需求。美國有大小不一的幾百家商業醫保。政府支付醫保也托管給商業組織。零散的商業醫保，是美國醫療市場的主要購買力。消費者不能選擇價格，卻可以選擇醫保。醫保不支付高價格，就會失去投保人。醫保商必須在價格和投保人之間做出選擇，這種選擇就形成了價值決定價格的過程。
美國法律不允許政府直接談判價格，也限製商業支付的談判極限，製藥商可以為所欲為的製定價格。美國的多樣性多元支付形成了極大的價格彈性。這樣的價格彈性，一方麵壓低了政府采購的價格（最低價格法），保護了弱勢群體，另一方麵卻推高了市場價格，保證了商業收益。其結果是，零散的商業醫保和雇主支付為高價格買單。
政府要求最低價格（折扣discount和返款rebate），政府不擔心失去投保人（失去了也無所謂）。經過折扣和返款的政府價格形成了美國市場的基準價格。商業醫保隻能在基準價格之上與供應商談判價格（否則，就違反了政府項目最低價格法）。這樣的博弈，調整和妥協，形成了美國藥物市場的價值競爭和價格競爭。
第三部分：藥物成本的構成
3.1 專利藥成本
開發新藥花費10億到100億美元，耗費10到20年時間。在產品上市、項目停止或者項目失敗時，之前所有花費的成本價值歸零（沒有再使用價值），變成了沉沒成本（Sunk Cost）。藥物價值與沉沒成本無關，藥物定價也與沉沒成本無關。
1）沉沒成本：是指企業為研發和申報花費的，包括失敗產品耗費的，所有費用。從臨床試驗算起，到批準上市，新藥開發的失敗率大約是95%。也就是說，成功的5%要為失敗的95%買單。產品定價必須涵蓋所有（包括失敗成本）的沉沒成本，不如此，公司就運作不下去。這也就是常說的“巨彈為啞彈買單”。
2）當下研發需要的成本：必須有足夠資金把眼前的Product Pipeline運作下去。
3）未來開發需要的成本：創新不能停頓，要籌集做下一代產品的成本。藥物上市後的成本是可變成本，包括：管理成本，製造成本，知識產權成本，市場促銷成本。
4）管理成本：成熟企業的管理成本相對固定，管理構架和組織建立之後，管理費用與產品多少和價值關係不大；
5）製造成本：製造工廠建成或者生產外包，化學製藥的製造成本很低，與專利壟斷價格相比，低到了可以忽略不計地步。因此，製造成本（包括API成本）也與產品產量和產品價值關係也不大（改變API含量，不影響價格，或者影響不大）；
6）知識產權成本：licensing in/out屬於無形資產交易，在交易過程中形成成本和收入。這些成本和收入與產品價值和產量密切相關（價值越高，銷售量越大，許可費用越高）。專利許可可以占到藥物價格的30%-40%，甚至更多。
7）市場促銷成本：新藥的推廣以教育醫生和教育患者為主。大公司的市場費用相對固定，一般占銷售額的15%-20%。市場促銷成本與產品數量和產品價值關係不大。在美國，新藥推廣費用的一半是“贈藥”。贈藥價格一般是沒有折扣（discount）和返款（rebate）的公開價格（list price）。公開價格是虛價，所以，贈藥成本看上去會很大，實際成本並非如此。
8）其他成本：①基礎研究成本（政府和社會成本），②上市後臨床監管成本（通稱Phase IV成本），③國外注冊成本，④全生命周期管理成本（life cycle management cost）。這四項成本一般會占到總成本的25%左右。
3.2 仿製藥成本
FDA要求仿製藥安全有效，卻不需要像新藥那樣做臨床試驗，隻需費用極低的生物等效試驗。通用名原則不需要仿製藥做市場推廣（原創已經作了市場推廣）。仿製藥既沒有研發成本，也沒有市場成本，隻剩下管理成本和製造成本，仿製藥是普通商品（人用精細化工品）。仿製藥競爭邊際製造成本，供給和需求定價的原則，適用於仿製藥和過期專利藥。
3.3 生物類似物成本
無論是原創生物藥，還是生物類似物，其製備方法100年來變化不大。大多還是通過細胞培養，提取，純化獲得。生物藥的製造成本在總成本中，占很大比例。由於沒有通用名替代，不能做藥房替代，生物類似物的市場推廣有很高的成本。另外，有時FDA還要求生物類似物臨床試驗，這會是一筆可觀的成本。
2012年，輝瑞製藥認為，在美國開發一個生物類似物，需要大約5-9年時間，花費至少1億美元（開發1個ANDA，約需要$1百萬 - $2百萬, 1-2年）。生物類似物多用於急症或重症治療，一般需求不考慮價格，所以，生物類似物與原創藥不是競爭存量，而是競爭增量，二者價格差別不像化學藥那麽大。至今未見生物類似對原創藥形成“專利懸崖”。
第四部分：藥物成本與藥物價格
時間，支付（現金流）和風險構成了藥物創新的三個主要成本。將這三個成本分別量化為時間成本，支付成本，和風險成本。 4.1 時間成本
我們把開發一個藥物需要時間設定為10-15年，把時間換算為成本。1964-2014，美國標普指數S&P500的平均年收益率是9.9%。就是說，如果將100美元投資新藥研究，15年的時間成本換算成表-2.
表-2
資料來源：參考文獻（1）
藥物開發投入100美元，15年時間，這100美元的時間成本就是411美元。
4.2 支付成本
藥物開發過程中需要不斷的使用現金（費用和工資等），分別設定投入5億美元開發藥物（A），20億美元開發藥物（B），和55億美元開發藥物（C），各自分解成15年的不間斷現金支付，製成表-3。
表-3
資料來源：參考文獻（1）
（A）的年現金流需要3,333萬美元；（B）需要1.33億美元；（C）需要3.67億美元。
4.3 機會成本（風險成本）
美國藥物研究國際中心（The Center for Medicine Research International CMR）2014年統計，一個藥物從設計到上市，從毒性劑量研究開始，各階段成功率分別為，IND-66%；Phase I-44%；Phase II-26%；Phase III-72%；NDA-91%，總成功率僅為4.9%。成功如此之低，令人沮喪。雪上加霜的是，在美國已上市的新藥，每10個，隻有2個可以收回投資，8個不賺錢。
按照紐約大學商業學校2012年估算，美國製藥融資成本是8.33%，高於其他行業6.94%。這個利差反映了藥物創新的風險成本。按15年開發時間，融資成本8.33%，分別設定3各項目，5億美元（A），20億美元（B），55億美元（C），將實際資金成本製成表-4。
表-4
資料來源：參考文獻（1）
在計算機會成本和風險成本後，5億美元（A）的實際資金成本是10億美元，20億美元（B）是40億美元，55億美元（C）是110億美元。
在美國，新藥上市後的平均有效專利時間為11.5年，仍然按照8.33%利率，將（A），（B）和（C）在11.5年內應該收回的資金製成表-5。
表-5
來源：參考文獻（1）
（A）要收回15.7億美元；（B）收回62億美元；（C）收回173億美元。
把11.5年分解為月和年，如表-6：
表-6
資料來源：參考文獻（1）
（A）每月要收入1,136萬美元，每年1.363億美元；（B）月收入4,545萬美元，年5.453億美元；（C）月收入1,25億美元，年15億美元。
項目（C）投資55億美元，如果50萬患者用藥，每人每月付費就是$250美元，每年付費$3000美元；如果（C）是孤兒藥，20萬患者（美國孤兒藥標準），每人每月$625美元，每年$7500美元。至此，不難理解，天價藥物和巨彈藥物是怎樣產生的。
第五部分：銷售收入和創新投入
藥物創新是不斷尋找資金，不斷向“滿足臨床未滿足”注入現金流的過程。隻計算上市藥物收益，不計算失敗藥物成本，隻計算現金投入，不計算機會成本，會誤導製藥產業的利潤。
以吉利德過去10年的產品線開發過程為例，製成表-7:
表-7，吉利德開發新藥曆史統計
資料來源：參考文獻（2）
如果隻計算上市藥物成本，吉利德的收入不可能覆蓋其產品失敗成本，恐怕早就破產，退出市場了。據美國經濟數據局統計，製藥工業的毛利要維持在67%，資產收益率才能達到5%。
參考文獻（2）匯總了2006年151家公司的銷售收入和R&D投資的數據，發現過去銷售收入和當前研發投入呈現近似1:1的正相關關係，其相關性為0.97，製成圖-2。
圖-2：2006年151家製藥公司銷售收入和研發R&D投資的關係
資料來源：參考文獻（2）
保證銷售收入和銷售利潤是鼓勵藥物創新最為有效的手段。藥物研發遵循反摩爾定律，每投資10億美元上市的新藥數，每10年向下翻一番。2019年-2020年紐約證交所NYSE的標準普爾S&P500指數收益是14%，而同期製藥股票平均收益率隻有2.3%，美國製藥工業投資收益是下降的！
盡管如此，全球製藥的各種資源還是不斷的向美國集中。最近10年，美國政府的基礎研究投資持平（沒什麽增長），而同期商業投資卻逐年增加。而限製價格的英國，加拿大和法國，商業投資是減少的。
Stephen Ezell將2008-2017主要國家商業製藥（R&D）投資作了總結（見表-8）。
表-8
資料來源：參考文獻（9）
需要指出的是，全球化的今天，已經不好區別哪些企業是美國企業，哪些企業是非美國企業，以國家區別製藥企業已經沒有意義。歐洲和日本把相當一部分資源和項目放在了美國。美國的投資也是全球化的。
例如，2019年全球7000個藥物臨床項目，有4000個在美國，全球藥物研發的風險投資67%投在美國，全球生物製藥R&D活動的32%在美國。葛蘭素史克是英國公司，有近10,000雇員在美國，諾華製藥是瑞士公司，有15,000雇員在美國。美國良好的大學基礎研究，足夠大的單一市場，自由定價和商業醫保等因素，保證了研發投資回報，是造成這種轉移的主要原因。
我們再用世界主要地區上市新化合物新藥NCE和萬億美元GDP產生的新化合物藥物數（NCE/GDP），分析藥物開發的地域性變化。以新藥數量代表創新水平，以萬億美元GDP新藥數代表開發效率。
表-9，世界主要地區新化合物/新活性物質上市數目變化
資料來源 參考文獻（9）
1980年之前，歐洲藥物投資是美國的2.5倍，新藥數量也差不多是美國的2.5倍。2014年-2019年美國新化合物新藥數目反而是歐洲差不多2倍。再來看研發效率。
表-10， 萬億美元GDP新化合物藥物數量NCE/GDP
資料來源 參考文獻（9）
美國，歐洲，日本的國家研發效率差別不大。在科學和信息通暢的環境下，藥物研發技術是垂直的，發達國家新藥開發效率相差無幾。決定新藥質量和數量的是GDP投入，是藥物收入和藥物利潤。也就是說，各國的醫療政策和市場環境決定了藥物創新產業走向。
一般認為，限製價格會促進消費，但是，實際情況是，限製價格會限製新藥獲取的便利度，反而會抑製消費。下麵圖-3，以2019年世界暢銷200藥物標的，以美國數據為標尺（美國人均GDP藥物消費=1，美國藥物價格指數=1），比較其他國家的人均GDP消費和價格指數。
圖-3，2019年世界銷售前200藥物的各國相對消費（美國=1）和價格指數（美國=1）
■ 人均GDP藥物消費 ■ 價格指數 資料來源：參考文獻（10）
限製價格的國家，人均GDP藥物消費低於美國（瑞士是個不太限製藥物價格的國家，其人均GDP藥物消費略高於美國），價格指數也低於美國，但是，藥物可及性遠不如美國。美國暢銷200藥物中，英國隻有132個，瑞士95個，日本106個。這裏麵有限價的因素，也有監管法規的原因，總體上，歐洲國家使用新藥的時間，一般比美國晚2年。
美國的處方藥銷售的主要對象是私人市場，是商業醫保和雇主支付市場。創新藥與私人支付談判價格。支付方在價格和投保人（病人）受益之間尋找最佳盈利點。由於價格不受政府預算影響，這樣的購買量和購買價格比較真實的反映病人需求，反映臨床價值，比較合理的反映健康改善和投資回報。這就是為什麽全球的創新藥，願意到美國上市的根本原因。
第六部分：結語
美國的研究表明，每使用$1美元的疫苗，可以節約10美元的醫療費用，每使用1美元新藥，可以節約3-6.75美元的醫療費用。過去20年，癌症死亡率降低了23%，其中65%的貢獻來自於新藥。
20多年前，美國HIV抗逆轉錄病毒藥的高價格引起世界爭議。20年後這個藥物使全球2090萬人活了下來，HIV抗逆轉錄病毒藥不僅惠及了非洲這樣的窮國，也惠及了德國，英國，和法國這樣的富國。新藥帶來的長遠社會收益遠大於研究投資造成的現實負擔，這是不爭的事實。HIV抗艾滋病藥物為全球帶來了1.4萬億美元的福祉，製藥工業所得也不過630億美元，隻占其創造價值的不到5%。
由於藥物製造和藥物創造的成本差異，各國製度和政策差異，國與國之間藥物價格存在差異。藥物創新成本是局部的，藥物創新收益是全球的（有時間差），研發成本越來越高，研發效率越來越低，沒有合理的分擔成本，專利藥價格隻會越來越高。
既然做藥就是做專利，專利是受時間限製的有限權利，那麽，隻有自由定價，專利保護才有價值。藥物創新也遵循一般的商業道理，有人付錢，才有人投錢，有人投錢，才有人賺錢，隻有賺到錢，才有人願意投錢。
醫療市場的不可能三角型（公平，可負擔，效率不可能兼得）仍然沒有被打破。美國放棄了公平，可負擔，單純追求效率。美國醫療市場的價格彈性刺激藥物創新，保證投資回收，推升了價格，造成不公平。2021的蘭德報告指出，美國處方藥價格比其他發達國家的價格高出了2.56倍！
聯邦醫保（Medicare）和醫療救助（Medicaid）保護了弱勢群體的部分利益（Medicare保費依然不便宜），還是有相當多的美國人和家庭負擔不起天價醫療和天價藥物，負擔不起醫保費用（醫保費很貴），甚至負擔不起自費額度。解決健康非市場性和藥物商品性之間的矛盾，製定完美的藥物定價體係，使不可能三角成為可能，無論對限製藥物價格的國家，還是對不限製藥物價格的美國，至今還是一個夢想。
主要參考文獻：
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2. The Link between Drug Prices and Research on the Next Generation of Cures, By Joe Kennedy September 9, 2019
3. Financialization of the U.S. Pharmaceutical Industry, By William Lazonick et al Dec. 2019
4. Ensuring U.S. Biopharmaceutical Competitiveness, By Stephen Ezell I. July 2020
5. Innovation and Structural Changes in Pharmaceuticals and Biotechnology, By Henry Grabowski et. al. July 1994
6. Pharmaceuticals in U.S Health Care: Determinants of Quantity and Price, By Ernst R. Berndt 2002
7. Incentives and disincentives to drug innovation: evidence from recent literature Roger Lee Mendoza, School of Business, Wilmington University, New Castle, DE, USA 2020
8. PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Cost control: drug pricing policies around the world, 12 Feb 2018（Last updated January 27th, 2020）
9. Ensuring U.S. Biopharmaceutical Competitiveness, Stephen Ezell I July 2020
10. Funding the Global Benefits to Biopharmaceutical Innovation, The Council of Economic Advisers February 2020
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