免疫細胞和炎症細胞實際上可以破壞腫瘤

雖然炎症似乎在很大程度上是一種促腫瘤現象，但某些炎症可以具有抗腫瘤作用，這意味著免疫細胞和炎症細胞實際上可以破壞腫瘤。 T 細胞和巨噬細胞通過手術去除異常細胞，並且可以對它們進行訓練以增強其抗癌特性。 例如，皮膚病牛皮癬通常表現為強烈的炎症，但不會增加患癌症的風險。 這種炎症以促進巨噬細胞抗腫瘤作用的方式動員巨噬細胞。

威廉·科利 (Willam Coley) 在 19 世紀末注意到，先天免疫係統能夠激活“良好的炎症”來預防癌症。 他是一名治療肉瘤的外科醫生，肉瘤是一種快速生長且致命的骨腫瘤。 他觀察到，那些因腫瘤部位鏈球菌引起的術後嚴重傷口感染的人，腫瘤會自發且持續消退。 所以他給其他一些肉瘤患者注射了鏈球菌，看看這對腫瘤有何影響。 他所治療的癌症確實有所消退，但感染最終導致了患者死亡。 後來，他將熱滅活的化膿性鏈球菌和粘質沙雷氏菌混合成漿液，創造出一種混合物，他稱之為科利毒素(Coley's Toxin)。 這次的配方沒有殺死任何人。 根據他的病例報告，它非常有效果。

盡管取得了成功，科利並沒有嚴格精確他的配方，而且他的記錄保存也雜亂無章，這使得他的發現很難推廣到其他的治療環境。 也許最重要的是，當人們利用最近發現的石油來開發藥物時，科利毒素很難獲得青睞。 二十世紀之交，美國高達 95% 的煉油業都由 J. D. 洛克菲勒控製。 洛克菲勒家族慷慨地資助那些利用石化產品開發藥物作為癌症治療靈丹妙藥的科學家，從而塑造了醫學研究的道路。 該醫療機構嘲笑Coley在微生物提取物方麵的研究缺乏臨床證據。 但一些堅持真理的科學家仍然相信，可以刺激或增強免疫係統從而導致腫瘤消退。 1962 年，一項對科利毒素的臨床研究發現，93 名患者中有 20 名出現了顯著的反應。 由他的女兒海倫·科利·諾茨 (Helen Coley Nauts) 編寫的科利工作的後續報告也顯示了這種混合物很有效。 在他治療過的 1000 名患者中，有 500 名患者的腫瘤完全消退。

最近，根據 Coley 發現的的原則，牛分枝杆菌卡介苗 (BCG) 已成為治療淺表性膀胱癌的中流砥柱。 事實上，它是癌症免疫療法最有效的例子之一。 將卡介苗引入膀胱會引發“良好的炎症”，動員人體自身的 T 細胞、巨噬細胞及其細胞因子來對抗癌症。 卡介苗不僅能刺激癌細胞的免疫破壞，還能將癌細胞的記憶留在 T 細胞中，從而抑製複發。 對於更晚期的病例，卡介苗可以延緩轉移的進展並提高生存率。 免疫療法的另一個例子是使用 IL-2，這是一種細胞因子，可以在患有轉移性黑色素瘤（一種致命的皮膚癌）的特定亞群患者中擴大某些 T 細胞群。 患有以前被視為無法治愈的疾病的人的壽命增加了。

有趣的是，一些急性感染似乎可以降低患癌症的風險並增加癌症消退的幾率。 兒童腮腺炎(Childhood mumps)與卵巢癌發病率較低有關，目前可用的麻疹(measles)和腮腺炎疫苗可以增強免疫係統對癌細胞的反應。 麻疹病毒具有抗癌特性，可以更好地為已經接種疫苗的人提供服務。 眾所周知，嬰兒疾病，例如一歲之前的感冒，可以通過啟動免疫係統來預防急性淋巴細胞白血病，從而防止這種癌症在兒童後期形成。

這種啟動可能解釋了為什麽非洲黑人的幽門螺杆菌(Helicobacter pylori)感染率很高，但胃癌的發病率卻很低，而美國黑人的幽門螺杆菌感染率和胃癌發病率都很高。” 北半球國家。細菌、病毒和寄生蟲似乎可以通過一種預防癌症的方式調節免疫力，即使麵對已知會導致癌症的細菌。哥倫比亞太平洋沿岸的非洲人後裔的癌症發病率也很高 幽門螺杆菌和胃癌發病率低。蠕蟲和其他寄生蟲在那裏很常見，可能有助於這種免疫啟動。

也就是說，正如魏爾嘯(Virchow)所知，生活在病毒環境下很重要。 許多美國黑人的症狀都受到了微生物的破壞，並且包含許多慢性炎症的係統性誘因：黑人前輩曆史上的創傷、警察殺戮造成的創傷、日常歧視行為、債務以及水和空氣汙染。 所有這些經曆都會使身體失去體內平衡，加在一起，它們會導致身體的警報係統不停地響起。 麵對這種損害，免疫係統會努力重新平衡，就像一個舞者失足並試圖再次找到重心一樣。 社會壓迫給美國黑人的身體帶來了先決條件，因此當他們遇到幽門螺杆菌時，他們患胃癌的可能性就大大增加。

在醫療機構嘲笑科利的工作一百年後，免疫治療領域現在擁有一些癌症治療領域最有前途的進展。 和她的父親一樣，海倫·科利·諾茨也是此類研究的大力倡導者。 她也被該領域專家瞧不起，例如斯隆-凱特琳研究所(Sloan-Kettering Institute)（現為紀念斯隆凱特琳癌症中心）的第一任所長科尼利厄斯·“達斯蒂”·羅茲(Cornelius "Dusty" Rhoads)。 羅茲因一封被泄露的私人信件而臭名昭著，他在信中寫到將癌症移植到波多黎各患者體內，以消滅他們。

醜聞並沒有減緩他的職業生涯。 洛克菲勒基金會慷慨地資助了他，更具體地說，它的輿論顧問艾維·李(Ivy Lee)也為他提供了支持。 自 1914 年勒德洛大屠殺(Ludlow massacre)以來，李一直在為家族處理媒體危機，當時洛克菲勒旗下一座礦山爆發的勞工騷亂導致 24 人（包括兒童）死亡。 她設法獲得了有關羅茲信的文章的預印本，並更改了語言，使其聽起來像是他的種族主義隻是“一個笑話”。 羅茲登上《時代》雜誌 1949 年 6 月 27 日的封麵，標題為“癌症鬥士”，成為傳統化療的最大支持者。 他讚成重新利用芥子氣(mustard gas)，從一種從石油中提取的化學武器，改為醫生注入病人血液中的東西。”梅奇尼科夫(Metchnikoff)將免疫係統視為一種戰爭機器的觀點經久不衰：殺戮比治愈更容易概念化。 Nauts 被父親的發現所說服，於 1953 年成立了癌症研究所，繼續支持免疫療法的前沿研究。

這一領域的進步取得了二十年前聞所未聞的共同成果。 一名患有轉移性黑色素瘤的男性在診斷後十年內沒有任何疾病。 患有腎細胞癌的女性的腫瘤在治療停止後消失。 當許多目前處於職業生涯中期的醫生接受培訓時，這聽起來很難以令人相信，但現在卻成為癌症治療藥物開發中最有前途的領域之一。 與化學療法不同的是，化學療法針對腫瘤采用尋找並消滅的方法，而免疫療法則針對免疫係統的不同點，釋放其消除癌細胞的能力。 我們現在知道，免疫係統的安排可能會受到阻礙，也可能會得到支持。 當我們支持這些過程時，通過停止引起炎症的持續損傷並增強這種固有的治愈能力，我們就可以讓治療過程以最有效的方式進行。

 

檢查點抑製劑(Checkpoint inhibitors)是最先上市、最有效的免疫治療藥物之一。 他們專注於阻礙 T 細胞激活和增殖的特定分子位點。 在沒有惡性腫瘤的情況下，這些抑製劑會產生免疫耐受並預防自身免疫。 當它們受到抑製時，細胞毒性 T 細胞和自然殺傷細胞可以自由地釋放對癌症產生治療效果。 檢查點抑製劑現在延長了轉移性黑色素瘤患者的生存期，超過了之前的標準治療。 這些藥物的臨床試驗表明，不同種類的癌症具有顯著的腫瘤消退作用。

 

雖然這些藥物前景廣闊，但也有一個問題。 增強免疫係統的消除癌症功能與許多附帶損害有關——你猜對了——炎症：小腸結腸炎(enterocolitis)、肝炎(hepatitis)、肺炎(pneumonitis)、心肌炎( myocarditis)、皮炎(dermatitis)和自身免疫性腎損傷(autoimmune kidney damage)等等。” ，垂體(pituitary)、甲狀腺(thyroid)和腎上腺(adrenal glands)的炎症需要終生激素替代。在極少數情況下，大腦會發生炎症，這被證明是致命的。隨著研究的進展和治療變得更有針對性，這些副作用得到了更好的控製，但 這些藥物的本質是釋放與驅動自身免疫的 T 細胞相同的功能。

另一個問題是，針對晚期黑色素瘤最有效的檢查點抑製劑療法的治療費用實際上是黃金重量的四千倍：每位患者大約 295,566 美元。 美國每年有 589,430 名患者死於轉移性黑色素瘤，因此治療費用將達到 173,881,850,000 美元。 即使調整了劑量和時間表，這些藥物仍然非常昂貴，每位患者每個標準療程的費用高達 100 萬美元。

現代化學有望消除癌症，但工業化學也會導致癌症。 我們所說的“發達國家”的癌症發病率是較貧窮國家的 2.5 倍。 在中國、北美和歐洲，癌症發病率是世界上最高的，這種疾病是30至69歲人群的首要死因。 隨著貧窮國家推動所謂的經濟發展，即使在控製檢測改進和突變老化等因素的情況下，它們的癌症發病率也在上升。 印度的癌症列車將生病的農民從旁遮普邦的田野運送到鄰近拉賈斯坦邦的癌症醫院，這是這場災難的一個標誌。 20 世紀 60 年代的農業綠色革命帶來了農作物產量的增加，也帶來了大量的合成農藥和化肥，這些農藥和化肥滲入地表以下，汙染了村莊水井水泵抽出的水。 那些距離地麵最近的工作人員最容易受到這些化學物質的致癌作用。

洛倫佐·伊達爾戈 (Lorenzo Hidalgo) 三十六歲時，被診斷出患有醫生所見過的最具侵襲性的結腸癌之一。 他是無證移民的孩子，在一個農場工人社區出生和長大，他的父親在田裏幹活，母親撫養孩子。 十年來，伊達爾戈一直擔任園丁，並經常使用除草劑農達來抑製地麵雜草。

他身體健康，是一名活躍的跑步者，之前沒有任何疾病史，當他的腹股溝和背部出現異常的疼痛時，他知道出了問題。 CT 掃描顯示他的結腸中有腫塊，肝髒、骨骼和肺部也有腫塊。 活組織檢查顯示，一種快速增殖的結腸癌已擴散至他的全身。 在他生命的最後幾周，結腸中的腫塊嚴重出血，他開始依賴輸血，無法離開醫院，以免失血。 最終輸血無法跟上出血的速度，伊達爾戈在第一次感到疼痛後四個月就去世了

 

 

 

 

FIGHTING FIRE WITH FIRE

 

While inflammation appears to be a largely pro-tumor phenomenon, certain kinds can have an antitumor effect, meaning that immune and inflammatory cells can actually destroy tumors. T cells and macrophages surgery and get rid of aberrant cells, and they can be trained to enhance their cancer-fighting properties. The skin condition psoriasis, for example, often features intense inflammation but presents no increased risk of cancer. This inflammation mobilizes macrophages in a way that promotes their antitumor actions.

“Good inflammation” activated by the innate immune system to protect against cancer was something that Willam Coley noticed in the late nineteenth century.  He was a surgeon treating sarcoma, a fast-growing and fatal bone tumor. He observed that people who developed severe postoperative wound infections caused by the bacterium Streptococcus at the tumor site had spontaneous and sustained tumor regression. So he 

injected a few of his other sarcoma patients with Streptococcus, to see how that might impact the tumor. The can-cers he was treating did regress, but the infection ended up killing the patients. Later he mixed a slurry of heat-killed bacteria Streptococ-cus pyogenes and Serratia marcescens, creating a concoction he called Coley's Toxin.  This time the formulation didn't kill anyone. And according to his case reports, it promoted tumor regression.  

In spite of this reported success, Coley did not standardize his formula, and his record keeping was disorganized, making it hard to generalize his findings to other treatment settings. Perhaps most important, Coley's Toxin struggled to find favor at a time when pharmaceuticals were being developed from recently discovered petroleum. At the turn of the twentieth century, up to 95 percent of all oil refining in the United States was controlled by J. D. Rockefeller. The Rockefellers shaped the path of medical research by generously funding scientists who were developing drugs from petrochemicals as the magic bullet for cancer treatment. The medical institution derided Coley's work with microbial extracts as lacking clinical evidence. But some diehards remained convinced that the immune system could be stimulated or enhanced to cause tumor regression. In 1962 a clinical study of Coley's Toxin found a dramatic response in twenty of ninety-three patients.  A follow-up report on Coley's work, compiled by his daughter, Helen Coley Nauts, also showed the concoction's effectiveness. Of the thousand patients he had treated, five hundred had complete regression of the tumor.  

More recently, on the principles Coley followed, Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin (BCG) has become the mainstay of treating superficial bladder cancer. In fact, it is one of the most effective examples of cancer immunotherapy. BCG introduced into the bladder induces "good inflammation," mobilizing the body's own T cells and macrophages and their cytokines to fight the cancer.  Not only does BCG stimulate the immune destruction of cancer cells, but it leaves their memory in T cells, suppressing recurrence. For more advanced cases, BCG delays progression to metastasis and improves survival rates.  Another example of immunotherapy is the use of IL-2, a cytokine that expands certain T cell populations in a specific subset of patients with metastatic melanoma, a deadly skin cancer. Lifespans increased for people with what was formerly seen as an untreatable disease.