如何進行有機合成反應和項目安排

1.反應的設置

 

1.1前期準備

 

• 首先，熟讀文獻: 實驗步驟，文獻正文及該反應的相關內容。理解相關此反應的機理，了解和預見出現的現象和副產物。

• 對所需的試劑和溶劑的特性有充分的了解.毒性?易燃? t-BuLi, LAH, MeI, POCl3

• 有完全相同的文獻實驗步驟，首先嚴格按照文獻方法投料。沒有時則根據機理和反應式，找到類似的反應設置反應。

 

1.2 設備儀器的選擇

 

• 檢查玻璃儀器和反應設備。玻璃儀器有無裂痕，加熱器是否正常可用,鐵架台是否穩固。

• 正確選擇玻璃儀器和攪拌子的大小。均相反應，液麵< 2/3 ;非均相，回流或氣體的產生< ½，無水無氧的反應時更應注意。

• 攪拌裝置的選擇: 機械攪拌>2 L的固液反應，強力攪拌: >3 L的均相；250 mL~2 L; 磁力攪拌: 25~250 mL。

 

1.3投料

 

• 想清楚投料比: 試劑昂貴與否, 是否有利於後處理和純化。總之，要基於反應的機理上來選擇。

• 反應溶劑的使用: 一般是底物的濃度嚴格控製在0.3~0.5 mol/L。對Neat 反應要混合均勻。

• 加料次序: 原則是固體物或液體物加入到液體物中。注意放熱反應防止噴料。控製好溫度，尤其是低溫的反應更應注意。

 

1.4: 反應的具體細節

 

• 有氣體產生和需要通入氣體的反應一定要有氣體導出裝置。切記不可將反應體係為完全封閉的。

• 注意尾氣的吸收。酸，堿性的出氣口應在裝置的最高處。

• 需控溫的反應 (低溫,加熱和反熱的反應).要用溫度計至於多口瓶上，要內外溫都要監控 !

• 熱浴的選擇: 盡量用油浴易控溫.50~160度.> 160度用電熱套或沙浴. 冷卻反應: 0度, 碎冰；-5~-18度,冰鹽浴( NaCl, NaNO3)；-50~-78度，幹冰丙酮，-78~-100度乙醇液氮。

 

 

無水無氧操作: 玻璃儀器要烘幹(120度左右), 瓶口處用橡膠塞以便注射器的使用. 要氮氣置換至少三次. 用重新處理的溶劑.

 

無水無氧操作中物料的轉移：

有機金屬試劑的量取和轉移：取少量時用注射器,要用氮氣球置於試劑瓶上避免負壓. 大量使用時用聚四氟乙烯導管氮氣壓出.

 

NaH,LAH, Na, K, Li的使用（注意安全使用!）：

• 取LAH 時不可用鐵製勺,用木製或塑料的。

• Na, K, Li保存於石蠟油或煤油中,使用前用石油醚洗滌.

• 催化加氫反應: 一定要做好氮氣和氫氣的置 換(至少三次).Pd/C, Re-Ni易於自燃!

 

1.5 反應的跟蹤和檢測

 

• 檢測反應是反應成功的關鍵. 檢測手段: TLC 是最重要簡便直接的. NMR是終極手段, 其它還有LC-MS, HPLC, GC, GC-MS, IR, UV, X-Ray等輔助手段.

• 何時檢測: 可通過實驗現象,溫度的變化,顏色的變化, 氣體或沉澱的析出等. 一般反應半個小時要檢測, 從快速到慢的反應,可從幾分到幾小時內檢測.過夜反應: 過夜前後要檢測.

 

1.6 反應的後處理和產物的純化

 

• 後處理是根據反應物質的物理化學性質進行的.

• 先通過萃取(主要是除去大部分的鹽,高沸點極性溶劑等),酸堿洗.過濾等得到粗產品.

• 粗產品進一步精製一般通過重結晶,柱層析,Pre-HPLC,Pre-TLC, 蒸餾,升華等.其中重結晶,柱層析是最重要的手段!掌握好這兩個手段是合成技能提高的重要標誌.

 

2.1項目安排

 

• 合理安排項目: 小試和放大要交叉進行,保持二者的連貫性. 項目需優化的要一次性想到文獻中提到的所有方法,集中起來平行反應.切不可等一個小試完了再進行下一個. 時間是最重要的!!!

• 沒有接觸的反應最好上午做,便於跟蹤反應,4~5個小時未進行完且轉化率低時可考慮改變反應條件，如提高反應溫度.

 

2.2小試和放大

 

2.2.1小試：小試非常重要!

 

• 從毫克到數十克不等,一般滿足項目後麵4~5步以上的反應,且每步要留有幾十毫克的標準樣品, 最好是要有核磁譜圖, 尤其是新的項目關鍵中間體必須有正確核磁譜圖方可進行放大實驗.

• 小試操作必須嚴格. 尤其是對金屬試劑參與的反應一定要用新製幹燥的溶劑

• 小試一定要有結論: 嚴格按照文獻後處理操作不擅自改動.  是否得到目標物, 產率如何, 分離純化方法是什麽等.

 

2.2.2 放大：放大要非常謹慎!

 

• 小試得到正確結論後方可放大，第一次放大到十倍. 謹記:不可盲目放大. 不可把原料一次性放大,否則出了問題無法挽回! 要循序漸進. 可平行幾個反應,集中後處理.

• 嚴格按照小試的條件

• 對前一兩步中間體的製備, 如果是反應簡單,產率高的,原料廉價的可不經過小試直接放大, 節約寶貴的時間!! 但反應要嚴格監控.

 

2.3項目進行中的原則:

 

• 優先選擇已有的文獻方法.鼓勵有自己的想法.

• 路線和工作計劃確定後不可輕易更改.

• 要準確計算起始原料的用量,避免從頭來過.

• 最好是每步中間體要得到純品.不可將粗品進行到底.特別是在最後一步反應前,中間體必須進行純化!

 

總結：

 

• 從現象和本質上理解反應.

• 設置要合理

• 檢測要及時

• 後處理要小心

• 純化手段要省事

• 小試非常重要, 放大要非常謹慎!

• 項目安排要流暢.

 

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