減肥神藥(GLP-1受體激動劑)代謝益處源自大腦

GLP-1先驅最新論文：GLP-1類藥物在減肥之外的代謝健康益處源自大腦

 

生物世界

2023-12-20 11:42:25發布於上海科學領域創作達人

 

 

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

 

最近，Science 將GLP-1類藥物評為2023年十大科學突破之首，GLP-1類藥物不僅讓大量2型糖尿病患者和肥胖症患者受益，還在臨床試驗中顯示出了預防心腦血管疾病等廣泛健康益處。

 

從發現GLP-1，到治療糖尿病和肥胖的旅程漫長而曲折，跨越了40多年時間，涉及學術界和製藥行業的數百名研究人員。而奠定基礎、揭示GLP-1的結構和功能的有4位科學家：Svetlana Mojsov、Joel Habener、Daniel Drucker 和 Jens Juul Holst（下圖從左至右）。

 

GLP-1研究先驅

 

多年來，GLP-1受體激動劑被認為除了減輕體重外，還有改善代謝健康的偶然性“副作用”，但其在體內的調節機製仍不清楚。而現在，Daniel Drucker 團隊發表的一篇最新論文，開始解開這個謎團——一切都始於大腦。

 

2023年12月18日，Daniel Drucker 團隊在 Cell Metabolism 期刊發表了題為：Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation 的研究論文。

 

該研究表明，大腦中的GLP-1受體（GLP-1R）的激活，通過抑製Toll樣受體激動劑誘導的炎症反應。這項研究擴展了腦-免疫網絡的新興概念，首次證明了存在一個GLP-1-腦-免疫軸，它可以獨立於體重減輕而控製全身炎症，甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。

 

 

以司美格魯肽為代表的GLP-1受體激動劑（GLP-1RA），通過模擬腸道激素GLP-1，調節血糖水平和食欲，從而用於治療2型糖尿病和肥胖症。

 

Daniel Drucker 教授表示，GLP-1類藥物真正有趣的地方之一在於，除了控製血糖和體重外，它們似乎還能減少慢性代謝疾病的並發症，例如心力衰竭、中風、脂肪肝等。我們從臨床研究中知道，GLP-1在人體內發揮著這些神奇的作用，但我們並不完全了解它們是如何工作的。

 

Daniel Drucker 早期對GLP-1激素的研究提供了對它在分子水平上如何工作的理解，並為多種GLP-1類藥物鋪平了道路。現在，他專注於研究GLP-1類藥物如何減少炎症，這是慢性代謝疾病的常見因素。炎症是免疫係統識別和清除病毒和細菌等外來物並促進愈合的過程。然而，在慢性形式下，它可以在沒有外部原因的情況下持續存在，並導致器官損傷。

 

GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）具有與2型糖尿病慢性並發症相關的抗炎作用。盡管GLP-1RA通過腸上皮內淋巴細胞的GLP-1受體（GLP-1R）直接減輕T細胞介導的腸道和全身炎症，但在GLP-1R廣泛免疫表達缺失的情況下，GLP-1RA如何抑製全身炎症仍不確定。

 

考慮到免疫細胞存在於大多數器官中，一個假設是GLP-1RA通過與免疫細胞上的GLP-1R相互作用來抑製炎症。在腸道中，大量免疫細胞被GLP-1激活。然而，在其他器官中，含有GLP-1R的免疫細胞數量可以忽略不計，這表明，還存在另一種機製來發揮作用。

 

奇怪的是，許多GLP-1似乎能夠發揮作用的器官裏，並沒有多少GLP-1R的表達。研究團隊猜測，大腦可能參與其中。這種猜測基於兩點原因：GLP-1R在大腦中豐度很高，而且大腦和免疫係統與身體的各個器官都在保持信息交流。

 

在這項研究中，研究團隊通過向小鼠注射細菌細胞壁成分來誘導膿毒症，這是一種全身廣泛的炎症，會導致器官損傷。值得注意的是，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）可以減少炎症，但隻有當大腦中的GLP-1R不受阻斷時才能做到這一點。當小鼠大腦中的GLP-1R被藥理學上抑製或基因敲除時，GLP-1RA減少炎症的能力就喪失了。

 

具體來說，GLP-1R激活可以減輕多Toll樣受體激動劑對血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）的誘導作用，這些作用不是由造血或內皮細胞中的GLP-1R介導的，而是需要中樞神經係統中的GLP-1R。在微生物誘導的膿毒症模型中，GLP-1RA同樣需要大腦中的GLP-1R來減輕與膿毒症相關的有害反應（包括惡心、低體溫、全身炎症和肺損傷）。從機製上講，GLP-1R激活通過α1-腎上腺素能受體、δ-阿片受體和κ-阿片受體信號通路導致TNF-α的減少。這些研究數據擴展了腦-免疫網絡的新興概念，並提出了一種新的腸-腦GLP-1R軸來抑製外周炎症。

 

 

Daniel Drucker 教授表示，這項研究結果首次證明了存在一個GLP-1-大腦-免疫軸，它可以獨立於體重減輕而控製全身炎症，甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。

 

當然，這項工作還遠未完成。研究團隊正在努力確定與GLP-1相互作用的大腦細胞。他們還研究了各種炎症小鼠模型，包括心髒病、動脈粥樣硬化、肝髒和腎髒炎症，以確定GLP-1在這幾種疾病中的有益作用是否確實通過大腦介導。

 

Daniel Drucker 教授表示，了解GLP-1如何抑製炎症可能會為減少與2型糖尿病和肥胖相關的並發症開辟新途徑。而 Science 將GLP-1類藥物評為2023年年度十大科學突破之首，凸顯了GLP-1不斷擴大的臨床影響，以及基礎科學發現不斷改善人類健康的巨大潛力。

 

盡管GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）除了減肥外還有很大的潛力，但它們引發的問題比它們解決的問題更多。Daniel Drucker 教授及其團隊一直堅持不懈地努力揭示這些藥物的作用機製，而這項最新研究深化了我們對代謝和調節代謝的複雜的大腦-免疫網絡的理解。

 

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.009